Effect van Dapagliflozine versus Sitagliptine op levervetaccumulatie en lichaamssamenstelling bij patiënten met diabetes mellitus en levertransplantatie (Dapa-LiT)

Om het effect van dapagliflozine versus sitagliptine op levervetaccumulatie bij patiënten met diabetes en levertransplantatie te bestuderen Materiaal en methoden Ethische overwegingen Het onderzoeksprotocol zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de ethische commissies van Medanta. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en richtlijnen voor goede klinische praktijken. Alle patiënten krijgen vóór deelname schriftelijke geïnformeerde toestemming. De proef zal worden geregistreerd op clinicaltrials.gov.

Patiënten en studiegebied In totaal zullen 100 patiënten worden ingeschreven voor de studie. Opeenvolgende patiënten die een levertransplantatie ondergaan en de poliklinische afdeling Endocrinologie en Diabetes bezoeken voor de behandeling van diabetes mellitus, zullen worden ingeschreven. Diabetes mellitus omvat zowel pre-transplantatie type 2 diabetes als nieuw ontstane diabetes na transplantatie (NODAT).

Statistisch analyseplan:

De analyse omvat het profileren van patiënten op basis van verschillende demografische, klinische en laboratoriumparameters enz. Kwantitatieve gegevens zullen worden gepresenteerd in termen van gemiddelden en standaarddeviatie en kwalitatieve/categorische gegevens zullen worden gepresenteerd als absolute aantallen en verhoudingen. Er wordt een kruistabel gegenereerd en de chi-kwadraattoets wordt gebruikt om de associatie te testen. Student t-test zal worden gebruikt voor vergelijking van kwantitatieve uitkomstparameters en standaard normaal afwijkende test voor verhoudingen. P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. SPSS-software zal worden gebruikt voor analyse.

Subsidiabiliteitscriteria Inclusiecriteria

1. Diagnose van diabetes (pre-transplantatie diabetes type 2 of nieuwe diabetes na transplantatie)
2. Insulinegebruik gedurende ten minste 3 maanden na levertransplantatie
3. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 3 maanden een totale insulinedosis van meer dan of gelijk aan 0,3 E/kg/dag krijgen.
4. Body mass index (BMI) groter dan of gelijk aan 18,5 kg/m2 Uitsluitingscriteria

1. Diabetes type 1 2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, berekend door de Chronic Kidney Disease - Epidemiology (CKD-EPI) vergelijking 3. Leveraminotransferasen >3 maal de bovengrens van het referentiebereik (bovengrens van normaal ASAT of ALAT >=40 eenheden/L) 4. Voorgeschiedenis van recidiverend urineren luchtweginfectie 5. Voorgeschiedenis of huidige acute of chronische pancreatitis 6. Zwangerschap 7. Aanwezigheid van belangrijke contra-indicaties voor beeldvorming met magnetische resonantie (cardiale pacemakers, claustrofobie, vreemde voorwerpen en geïmplanteerde medische hulpmiddelen met ferromagnetische eigenschappen).

Alle patiënten worden gerandomiseerd naar een van de volgende interventiegroepen: Sita-groep (n = 50): patiënten met diabetes mellitus die meerdere doses insuline krijgen plus metformine 500 mg tweemaal daags plus sitagliptine 100 mg eenmaal daags en Dapa-groep (n = 50) : patiënten met diabetes mellitus die meerdere doses insuline krijgen plus metformine 500 mg per dag plus dapagliflozine 10 mg eenmaal daags. Glykemische equipoise zal tussen de twee groepen worden gehandhaafd door de insulinedoses aan te passen en de nuchtere streefwaarden voor glucose, postprandiale glucose en geglyceerd hemoglobine (HbA1c) te handhaven in overeenstemming met de ADA 2021.

Beeldvorming Het levervetgehalte en het pancreasvetgehalte zullen worden beoordeeld door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) proton density fat Fraction (PDFF) aan het begin van de studie en opnieuw na 12 maanden interventie. MRI-PDFF is een robuuste techniek voor niet-invasieve kwantificering van levervet. Meerdere onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat deze methode de PDFF in de lever nauwkeurig schat. Deze methode is zowel nauwkeurig als reproduceerbaar gebleken. Onderzoekers hebben deze techniek gevalideerd voor de Indiase bevolking en wordt al gebruikt in de E-LIFT- en D-LIFT-onderzoeken.

Lichaamssamenstelling door Dual Energy X-ray absorptiometry (DEXA) De lichaamssamenstelling wordt beoordeeld door DEXA met behulp van het Hologic Horizon DXA-systeem (VS) met Discovery-software, versie 12.3 (Bellingham, WA, VS). DEXA zorgt voor een snelle en niet-invasieve vetmassa, vetvrije massa en botmineraaldichtheid. DEXA wordt beschouwd als de referentiemethode voor de beoordeling van de lichaamssamenstelling in klinisch onderzoek. De door DEXA gemeten lichaamssamenstellingsvariabelen die voor analyse worden opgenomen, zijn gewicht (kg), body mass index (BMI), totale vetmassa (kg), androïde vetmassa (g), gynoïde vetmassa (g), visceraal vetweefsel (btw) massa (g), btw-oppervlak (cm2) en abdominaal onderhuids vetweefsel (SAT) massa (g). Obesitas wordt gedefinieerd als BMI >25 kg/m2 in overeenstemming met de Azië-Pacific-richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). De skeletspiermassa-index (SMI) is de appendiculaire skeletspier gedeeld door de lengte in meters in het kwadraat. Een lage appendiculaire skeletmassa-index wordt gedefinieerd als <7,0 kg/m2 voor mannen en <5,4 kg/m2 voor vrouwen, volgens het consensusrapport van de Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS).

Bio-elektrische impedantie (BIA)-analyse Multi-frequentie bio-elektrische impedantie-analyse werd uitgevoerd met behulp van de InBody 570 body composition analyzer (Biospace, Inc. Seoul, Korea). De InBody 570 is een multi-frequentie analysator en verdeelt het lichaam in vijf componenten: twee armen, twee benen en een romp. De elektroden bevinden zich onder de voeten van de proefpersoon op het platform en op de handpalmen en duimen die aan de handvatten op het apparaat zijn bevestigd. Leeftijd, lengte en geslacht worden handmatig ingevoerd nadat het gewicht is bepaald door een weegschaal die in het apparaat is geplaatst.

Laboratoriumonderzoek Biochemische parameters omvatten nuchtere plasmaglucose, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C), lipidenprofiel, hemogram, nierfunctietest (ureum, creatinine) en leverfunctietest (totaal en gefractioneerd bilirubine, alaninetransaminase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) , gammaglutamyltranspeptidase (GGT), totaal eiwit, albumine) voor en na de interventieperiode.

Eindpunten en veiligheidsbeoordelingen Het primaire eindpunt zijn veranderingen ten opzichte van baseline in het met MRI-PDFF beoordeelde lever- en pancreasvetgehalte op maand 12. De secundaire uitkomstmaten zijn veranderingen ten opzichte van baseline in leveraminotransferasen (AST, ALT en GGT) op maand 12. Veranderingen ten opzichte van baseline in variabelen van de lichaamssamenstelling (gewicht, BMI, lichaamsvetpercentage, visceraal vetweefsel, skeletspiermassa en botmineraalgehalte). ) op maand 12. Werkzaamheidsvariabelen omvatten het percentage individuen dat insulinetherapie nodig heeft op maand 6 en 12, veranderingen ten opzichte van baseline in HbA1c op maand 6 en 12, en de procentuele verandering ten opzichte van baseline in de totale dagelijkse insulinedosis (door het dagelijkse record te verzamelen van de laatste week op maand 6 en 12). De veiligheidsbeoordeling omvat ongewenste voorvallen (AE's), ernstige AE's (SAE's), bevindingen van lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumwaarden. Bijwerkingen van speciaal belang zijn genitale infecties, urineweginfecties, volumedepletie, breuken, verslechterende nierfunctie, hepatobiliaire bijwerkingen, overgevoeligheid en cardiovasculaire bijwerkingen.

Studie-uitkomsten De primaire uitkomstmaten zijn

1. Veranderingen vanaf baseline tot maand 12 in lever- en pancreasvetgehalte. De secundaire uitkomstmaten zijn

1. Verandering ten opzichte van baseline in lichaamssamenstellingsvariabelen (lichaamsgewicht, BMI, lichaamsvetpercentage, visceraal vetweefsel, skeletspiermassa en botmineraalgehalte) na 12 maanden
2. Veranderingen ten opzichte van baseline in leveraminotransferasen (AST, ALT en GGT)
3. Veranderingen in werkzaamheidsvariabelen (percentage personen dat insulinetherapie nodig heeft op maand 6 en 12, veranderingen ten opzichte van baseline in HbA1c op maand 6 en 12, en de procentuele verandering ten opzichte van baseline in de totale dagelijkse insulinedosis op maand 6 en 12).
4. Veiligheidsbeoordeling na 3, 6, 9 en 12 maanden (zoals hierboven beschreven).

Tabel 2. Veiligheidsoverzicht Kenmerk

>=1 bijwerkingen >=1 bijwerkingen gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel bijwerkingen leidend tot stopzetting van de studie bijwerkingen van bijzonder belang genitale infectie urineweginfectie nierinsufficiëntie breuken hypotensie/dehydratie/hypovolemie overgevoeligheid cardiovasculaire voorvallen ernstige bijwerkingen >=1 ernstige bijwerkingen >=1 ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de studiegeneesmiddel SAE's leidend tot stopzetting van de studie Overlijden