Wirkung von Dapagliflozin vs. Sitagliptin auf die Ansammlung von Leberfett und die Körperzusammensetzung bei Patienten mit Diabetes mellitus und Lebertransplantation (Dapa-LiT)

Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin vs. Sitagliptin auf die Ansammlung von Leberfett bei Patienten mit Diabetes und Lebertransplantation Material und Methoden Ethische Erwägungen Das Studienprotokoll wird den Ethikkommissionen von Medanta zur Genehmigung vorgelegt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis durchgeführt. Alle Patienten erhalten vor der Teilnahme eine schriftliche Einverständniserklärung. Die Studie wird unter clinicaltrials.gov registriert.

Patienten und Studienbereich Insgesamt werden 100 Patienten in die Studie aufgenommen. Konsekutivpatienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen und die ambulante Abteilung für Endokrinologie und Diabetes zur Behandlung von Diabetes mellitus besuchen, werden aufgenommen. Diabetes mellitus umfasst sowohl den Typ-2-Diabetes vor der Transplantation als auch den neu auftretenden Diabetes nach der Transplantation (NODAT).

Statistischer Analyseplan:

Die Analyse umfasst die Profilerstellung von Patienten anhand verschiedener demografischer, klinischer und Laborparameter usw. Quantitative Daten werden als Mittelwerte und Standardabweichung und qualitative/kategorische Daten als absolute Zahlen und Anteile dargestellt. Es wird eine Kreuztabelle erstellt und der Chi-Quadrat-Test wird zum Testen der Assoziation verwendet. Der Student-t-Test wird zum Vergleich der quantitativen Ergebnisparameter und des Standard-Normalabweichungstests für Proportionen verwendet. P-Wert < 0,05 gilt als statistisch signifikant. Für die Analyse wird die SPSS-Software verwendet.

Auswahlkriterien Einschlusskriterien

1. Diagnose von Diabetes (Typ-2-Diabetes vor der Transplantation oder neu aufgetretener Diabetes nach der Transplantation)
2. Insulingebrauch seit mindestens 3 Monaten seit Lebertransplantation
3. Die Probanden müssen mindestens 3 Monate lang eine Gesamtinsulindosis von mindestens 0,3 E/kg/Tag erhalten.
4. Body-Mass-Index (BMI) größer oder gleich 18,5 kg/m2 Ausschlusskriterien

1. Typ-1-Diabetes 2. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Gleichung für chronische Nierenerkrankungen – Epidemiologie (CKD-EPI) 3. Leber-Aminotransferasen >3-mal die Obergrenze des Referenzbereichs (obere Normalgrenze AST oder ALT >=40 Einheiten/l) 4. Vorgeschichte von rezidivierendem Urin Infektion des Trakts 5. Vorgeschichte oder aktuelle akute oder chronische Pankreatitis 6. Schwangerschaft 7. Vorliegen wichtiger Kontraindikationen für die Magnetresonanztomographie (Herzschrittmacher, Klaustrophobie, Fremdkörper und implantierte medizinische Geräte mit ferromagnetischen Eigenschaften).

Alle Patienten werden in eine der folgenden Interventionsgruppen randomisiert: Sita-Gruppe (n = 50): Patienten mit Diabetes mellitus, die mehrere Insulindosen plus zweimal täglich 500 mg Metformin plus einmal täglich 100 mg Sitagliptin erhalten, und Dapa-Gruppe (n = 50) : Patienten mit Diabetes mellitus, die mehrere Dosen Insulin plus täglich 500 mg Metformin plus einmal täglich 10 mg Dapagliflozin erhalten. Das glykämische Gleichgewicht zwischen den beiden Gruppen wird aufrechterhalten, indem die Insulindosen angepasst und die Zielwerte für Nüchternglukose, postprandiale Glukose und glykiertes Hämoglobin (HbA1c) gemäß ADA 2021 beibehalten werden.

Bildgebung Der Leberfettgehalt und der Fettgehalt der Bauchspeicheldrüse werden zu Beginn der Studie und erneut nach 12 Monaten Intervention mittels Magnetresonanztomographie (MRT) Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) beurteilt. MRI-PDFF ist eine robuste Technik zur nichtinvasiven Quantifizierung von Leberfett. Mehrere Humanstudien haben gezeigt, dass diese Methode PDFF in der Leber genau schätzt. Dieses Verfahren hat sich als genau und reproduzierbar erwiesen. Forscher haben diese Technik für die indische Bevölkerung validiert und wird bereits in den E-LIFT- und D-LIFT-Studien verwendet.

Körperzusammensetzung durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) Die Körperzusammensetzung wird durch DEXA unter Verwendung des Hologic Horizon DXA-Systems (USA) mit Discovery-Software, Version 12.3 (Bellingham, WA, USA) bewertet. DEXA sorgt für eine schnelle und nicht-invasive Fettmasse, fettfreie Masse und Knochenmineraldichte. DEXA gilt als Referenzmethode zur Beurteilung der Körperzusammensetzung in der klinischen Forschung. Die DEXA-gemessenen Körperzusammensetzungsvariablen, die in die Analyse einbezogen werden, sind Gewicht (kg), Body-Mass-Index (BMI), Gesamtfettmasse (kg), Android-Fettmasse (g), Gynoid-Fettmasse (g), viszerales Fettgewebe (VAT)-Masse (g), VAT-Fläche (cm2) und abdominales subkutanes Fettgewebe (SAT)-Masse (g). Adipositas wird als BMI > 25 kg/m2 gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für den asiatisch-pazifischen Raum definiert. Der Skeletal Muscle Mass Index (SMI) ist der appendikuläre Skelettmuskel dividiert durch die Körpergröße in Metern zum Quadrat. Gemäß dem Konsensbericht der Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS) wird ein niedriger appendikulärer Skelettmassenindex als <7,0 kg/m2 für Männer und <5,4 kg/m2 für Frauen definiert.

Analyse der bioelektrischen Impedanz (BIA) Die multifrequente bioelektrische Impedanzanalyse wurde mit dem Körperanalysegerät InBody 570 (Biospace, Inc. Seoul, Korea). Der InBody 570 ist ein Multifrequenz-Analysator und unterteilt den Körper in fünf Komponenten: zwei Arme, zwei Beine und einen Rumpf. Die Elektroden befinden sich unter den Füßen des Subjekts auf der Plattform und an den Handflächen und Daumen, die an Griffen des Geräts befestigt sind. Alter, Größe und Geschlecht werden manuell eingegeben, nachdem das Gewicht durch eine im Gerät positionierte Waage bestimmt wurde.

Laboraufarbeitung Zu den biochemischen Parametern gehören Nüchternplasmaglukose, glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C), Lipidprofil, Blutbild, Nierenfunktionstest (Harnstoff, Kreatinin) und Leberfunktionstest (Gesamt- und fraktioniertes Bilirubin, Alanintransaminase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) , Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), Gesamtprotein, Albumin) vor und nach dem Interventionszeitraum.

Endpunkte und Sicherheitsbewertungen Der primäre Endpunkt sind Änderungen des MRT-PDFF-bewerteten Leber- und Pankreasfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12. Die sekundären Ergebnisparameter sind Änderungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT und GGT) im 12. Monat gegenüber dem Ausgangswert. Änderungen der Körperzusammensetzungsvariablen (Gewicht, BMI, Körperfettanteil, viszerales Fettgewebe, Skelettmuskelmasse und Knochenmineralgehalt) gegenüber dem Ausgangswert ) in Monat 12. Zu den Wirksamkeitsvariablen gehören der Anteil der Personen, die in den Monaten 6 und 12 eine Insulintherapie benötigen, Änderungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert in den Monaten 6 und 12 und die prozentuale Änderung der gesamten täglichen Insulindosis gegenüber dem Ausgangswert (durch Erfassung der täglichen Aufzeichnungen). der letzten Woche in den Monaten 6 und 12). Die Sicherheitsbewertung umfasst unerwünschte Ereignisse (AEs), schwerwiegende UEs (SAEs), körperliche Untersuchungsbefunde, Vitalfunktionen und Laborwerte. UE von besonderem Interesse sind Genitalinfektionen, Harnwegsinfektionen, Volumenmangel, Frakturen, Verschlechterung der Nierenfunktion, hepatobiliäre UE, Überempfindlichkeit und kardiovaskuläre UE.

Studienergebnisse Die primären Ergebnismaße sind

1. Änderungen des Leber- und Pankreasfettgehalts vom Ausgangswert bis zum 12. Monat. Die sekundären Ergebnismaße sind

1. Veränderung der Körperzusammensetzungsvariablen (Körpergewicht, BMI, Körperfettanteil, viszerales Fettgewebe, Skelettmuskelmasse und Knochenmineralgehalt) gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12
2. Veränderungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT und GGT) gegenüber dem Ausgangswert
3. Änderungen der Wirksamkeitsvariablen (Anteil der Personen, die in den Monaten 6 und 12 eine Insulintherapie benötigten, Änderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in den Monaten 6 und 12 und die prozentuale Änderung der gesamten täglichen Insulindosis gegenüber dem Ausgangswert in den Monaten 6 und 12).
4. Sicherheitsbewertung nach 3, 6, 9 und 12 Monaten (wie oben beschrieben).

Tabelle 2. Sicherheitszusammenfassung Merkmal

>=1 UE >=1 UE im Zusammenhang mit der Studienmedikation UE, die zum Studienabbruch führten UE von besonderem Interesse Genitalinfektion Harnwegsinfektion Nierenfunktionsstörung Frakturen Hypotonie/Dehydratation/Hypovolämie Überempfindlichkeit Herz-Kreislauf-Ereignisse SUE >=1 SUE >=1 SUE im Zusammenhang mit Studienmedikament SUE, die zum Studienabbruch führen Tod