Effekt av Dapagliflozin vs Sitagliptin på leverfettakkumulering og kroppssammensetning hos pasienter med diabetes mellitus og levertransplantasjon (Dapa-LiT)

For å studere effekten av dapagliflozin vs sitagliptin på akkumulering av leverfett hos pasienter med diabetes og levertransplantasjon Materiale og metoder Etiske vurderinger Utprøvingsprotokollen vil bli sendt til Medantas etiske komiteer for godkjenning. Forsøket vil bli gjennomført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen og retningslinjer for god klinisk praksis. Alle pasienter vil få skriftlig informert samtykke før deltakelse. Forsøket vil bli registrert på clinicaltrials.gov.

Pasienter og studieområde Totalt 100 pasienter vil bli registrert i studien. Påfølgende pasienter som gjennomgår levertransplantasjon og går til poliklinisk avdeling for endokrinologi og diabetes for behandling av diabetes mellitus vil bli registrert. Diabetes mellitus vil omfatte både pre-transplantasjon type 2 diabetes samt nyoppstått diabetes etter transplantasjon (NODAT).

Statistisk analyseplan:

Analysen vil inkludere profilering av pasienter på ulike demografiske, kliniske og laboratorieparametre etc. Kvantitative data vil bli presentert i form av midler og standardavvik og kvalitative/kategoriske data vil bli presentert som absolutte tall og proporsjoner. Krysstabulering vil bli generert og chi square test vil bli brukt for testing av assosiasjon. Student t-test vil bli brukt for sammenligning av kvantitative utfallsparametere og standard normalavvikstest for proporsjoner. P-verdi < 0,05 anses som statistisk signifikant. SPSS-programvare vil bli brukt til analyse.

Kvalifikasjonskriterier Inkluderingskriterier

1. Diagnose av diabetes (diabetes type 2 før transplantasjon eller nyoppstått diabetes etter transplantasjon)
2. Insulinbruk i minst 3 måneder etter levertransplantasjon
3. Forsøkspersonene må ha en total insulindose på mer enn eller lik 0,3 U/kg/dag i minst 3 måneder.
4. Kroppsmasseindeks (BMI) mer enn eller lik 18,5 kg/m2 Eksklusjonskriterier

1. Type 1 diabetes 2. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, beregnet ved Chronic Kidney Disease - Epidemiology (CKD-EPI) ligning 3. Leveraminotransferaser >3 ganger øvre grense for referanseområdet (øvre normalgrense AST eller ALT >=40 enheter/L) 4. Anamnese med tilbakevendende urinveier luftveisinfeksjon 5. Anamnese eller nåværende akutt eller kronisk pankreatitt 6. Graviditet 7. Tilstedeværelse av store kontraindikasjoner for magnetisk resonansavbildning (pacemakere, klaustrofobi, fremmedlegemer og implantert medisinsk utstyr med ferromagnetiske egenskaper).

Alle pasienter vil bli randomisert til en av følgende intervensjonsgrupper: Sita-gruppe (n = 50): pasienter med diabetes mellitus som får flere doser insulin pluss metformin 500 mg to ganger daglig pluss sitagliptin 100 mg én gang daglig og Dapa-gruppe (n = 50) : pasienter med diabetes mellitus som får flere doser insulin pluss metformin 500 mg daglig pluss dapagliflozin 10 mg én gang daglig. Glykemisk likevekt vil opprettholdes mellom de to gruppene ved å justere insulindoser og opprettholde mål for fastende glukose, post-prandial glukose og glykert hemoglobin (HbA1c) i samsvar med ADA 2021.

Bildediagnostikk Leverfettinnhold og bukspyttkjertelfettinnhold vil bli vurdert ved magnetisk resonansavbildning (MRI) protondensitetsfettfraksjon (PDFF) ved begynnelsen av studien og igjen etter 12 måneders intervensjon. MRI-PDFF er en robust teknikk for ikke-invasiv kvantifisering av leverfett. Flere menneskelige studier har vist at denne metoden nøyaktig estimerer PDFF i leveren. Denne metoden har vist seg å være både nøyaktig og reproduserbar. Etterforskere har validert denne teknikken for indisk befolkning og er allerede brukt i E-LIFT- og D-LIFT-forsøkene.

Kroppssammensetning med Dual Energy X-ray absorptiometri (DEXA) Kroppssammensetning vil bli vurdert av DEXA ved å bruke Hologic Horizon DXA System (USA) med Discovery-programvare, versjon 12.3 (Bellingham, WA, USA). DEXA gir en rask og ikke-invasiv fettmasse, fettfri masse og beinmineraltetthet. DEXA anses å være referansemetoden for vurdering av kroppssammensetning i klinisk forskning. De DEXA-målte kroppssammensetningsvariablene som vil bli inkludert for analyse er vekt (kg), kroppsmasseindeks (BMI), total fettmasse (kg), android fettmasse (g), gynoid fettmasse (g), visceralt fettvev (mva) masse (g), mva-areal (cm2) og abdominal subkutant fettvev (SAT) masse (g). Overvekt vil bli definert som BMI >25 kg/m2 i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) retningslinjer for Asia og Stillehavet. Skjelettmuskelmasseindeksen (SMI) vil være den appendikulære skjelettmuskelen delt på høyden i meter i annen. Lav appendikulær skjelettmasseindeks vil bli definert som <7,0 kg/m2 for menn og <5,4 kg/m2 for kvinner, i henhold til konsensusrapport fra Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS).

Bioelektrisk impedans (BIA) analyse Multi-frekvens bioelektrisk impedansanalyse ble fullført ved bruk av InBody 570 kroppssammensetningsanalysator (Biospace, Inc. Seoul, Korea). InBody 570 er en multifrekvensanalysator og deler kroppen inn i fem komponenter: to armer, to ben og en bagasjerom. Elektrodene er plassert under personens føtter på plattformen og på håndflatene og tomlene festet til håndtakene på enheten. Alder, høyde og kjønn legges inn manuelt etter at vekten er bestemt av en skala plassert i enheten.

Laboratoriearbeid Biokjemiske parametere vil inkludere fastende plasmaglukose, glykosylert hemoglobin (HbA1C), lipidprofil, hemogram, nyrefunksjonstest (urea, kreatinin) og leverfunksjonstest (totalt og fraksjonert bilirubin, alanintransaminase (ALT), aspartataminotransferase (AST) , gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), totalt protein, albumin) før og etter intervensjonsperioden.

Sluttpunkter og sikkerhetsvurderinger Det primære endepunktet vil være endringer fra baseline i MRI-PDFF-vurdert lever- og bukspyttkjertelfettinnhold ved måned 12. De sekundære utfallsmålene vil være endringer fra baseline i leveraminotransferaser (AST, ALT og GGT) ved måned 12. Endringer fra baseline i kroppssammensetningsvariabler (vekt, BMI, kroppsfettprosent, visceralt fettvev, skjelettmuskelmasse og benmineralinnhold ) ved måned 12. Effektvariabler vil inkludere andelen individer som trenger insulinbehandling ved måned 6 og 12, endringer fra baseline i HbA1c ved måned 6 og 12, og prosentvis endring fra baseline i den totale daglige insulindosen (ved å samle inn den daglige journalen siste uke i måned 6 og 12). Sikkerhetsvurdering vil inkludere uønskede hendelser (AE), alvorlige AE (SAE), fysiske undersøkelsesfunn, vitale tegn og laboratorieverdier. Bivirkninger av spesiell interesse vil være genitale infeksjoner, urinveisinfeksjoner, volummangel, frakturer, forverret nyrefunksjon, hepatobiliære bivirkninger, overfølsomhet og kardiovaskulære bivirkninger.

Studieresultater De primære utfallsmålene er

1. Endringer fra baseline til måned 12 i fettinnhold i leveren og bukspyttkjertelen. De sekundære utfallsmålene er

1. Endring fra baseline i kroppssammensetningsvariabler (kroppsvekt, BMI, kroppsfettprosent, visceralt fettvev, skjelettmuskelmasse og benmineralinnhold) ved måned 12
2. Endringer fra baseline i leveraminotransferaser (AST, ALT og GGT)
3. Endringer i effektvariabler (andel av individer som trenger insulinbehandling ved måned 6 og 12, endringer fra baseline i HbA1c ved måned 6 og 12, og prosentvis endring fra baseline i total daglig insulindose ved måned 6 og 12).
4. Sikkerhetsvurdering ved måned 3, 6, 9 og 12 (som beskrevet ovenfor).

Tabell 2. Sikkerhetsoppsummering Karakteristikk

>=1 AE >=1 AE relatert til studiemedikamentet AE som fører til studieavbrudd Bivirkninger av spesiell interesse Genital infeksjon Urinveisinfeksjon Nedsatt nyrefunksjon Frakturer Hypotensjon/dehydrering/hypovolemi Overfølsomhet Kardiovaskulære hendelser SAE >=1 SAEs relatert til studiemedisin SAE som fører til studieavbrudd Død