Effet de la dapagliflozine par rapport à la sitagliptine sur l'accumulation de graisse hépatique et la composition corporelle chez les patients atteints de diabète sucré et de transplantation hépatique (Dapa-LiT)

Étudier l'effet de la dapagliflozine par rapport à la sitagliptine sur l'accumulation de graisse hépatique chez les patients diabétiques et transplantés hépatiques Matériel et méthodes Considérations éthiques Le protocole d'essai sera soumis aux comités d'éthique de Medanta pour approbation. L'essai sera mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et aux directives de bonnes pratiques cliniques. Tous les patients recevront un consentement éclairé écrit avant leur participation. L'essai sera enregistré sur clinicaltrials.gov.

Patients et zone d'étude Au total, 100 patients seront recrutés pour l'étude. Des patients consécutifs subissant une transplantation hépatique et fréquentant le service ambulatoire d'endocrinologie et de diabète pour la prise en charge du diabète sucré seront inscrits. Le diabète sucré comprendra à la fois le diabète de type 2 pré-transplantation ainsi que le diabète d'apparition récente après transplantation (NODAT).

Plan d'analyse statistique :

L'analyse comprendra le profilage des patients sur différents paramètres démographiques, cliniques et de laboratoire, etc. Les données quantitatives seront présentées en termes de moyennes et d'écart-type et les données qualitatives/catégorielles seront présentées sous forme de nombres absolus et de proportions. Un tableau croisé sera généré et le test du chi carré sera utilisé pour tester l'association. Le test t de Student sera utilisé pour comparer les paramètres de résultats quantitatifs et le test d'écart normal standard pour les proportions. La valeur P < 0,05 est considérée comme statistiquement significative. Le logiciel SPSS sera utilisé pour l'analyse.

Critères d'éligibilité Critères d'inclusion

1. Diagnostic de diabète (diabète de type 2 pré-transplantation ou diabète d'apparition récente après transplantation)
2. Utilisation d'insuline pendant au moins 3 mois depuis la transplantation hépatique
3. Les sujets doivent recevoir une dose totale d'insuline supérieure ou égale à 0,3 U/kg/jour pendant au moins 3 mois.
4. Indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 18,5 kg/m2 Critères d'exclusion

1. Diabète de type 1 2. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, calculé par l'équation Maladie rénale chronique - Épidémiologie (CKD-EPI) 3. Aminotransférases hépatiques > 3 fois la limite supérieure de la plage de référence (limite normale supérieure AST ou ALT >= 40 unités/L) infection des voies 5. Antécédents ou pancréatite aiguë ou chronique actuelle 6. Grossesse 7. Présence de contre-indications majeures à l'imagerie par résonance magnétique (stimulateurs cardiaques, claustrophobie, corps étrangers et dispositifs médicaux implantés à propriétés ferromagnétiques).

Tous les patients seront randomisés dans l'un des groupes d'intervention suivants : Groupe Sita (n = 50) : patients atteints de diabète sucré recevant plusieurs doses d'insuline plus metformine 500 mg deux fois par jour plus sitagliptine 100 mg une fois par jour et groupe Dapa (n = 50) : patients atteints de diabète sucré recevant plusieurs doses d'insuline plus metformine 500 mg par jour plus dapagliflozine 10 mg une fois par jour. L'équilibre glycémique sera maintenu entre les deux groupes en ajustant les doses d'insuline et en maintenant les cibles de glycémie à jeun, de glycémie post-prandiale et d'hémoglobine glyquée (HbA1c) conformément à l'ADA 2021.

Imagerie La teneur en graisse du foie et la teneur en graisse pancréatique seront évaluées par imagerie par résonance magnétique (IRM) Proton Density Fat Fraction (PDFF) au début de l'étude et à nouveau après 12 mois d'intervention. L'IRM-PDFF est une technique robuste pour la quantification non invasive de la graisse hépatique. Plusieurs études humaines ont montré que cette méthode estime avec précision le PDFF dans le foie. Cette méthode s'est avérée à la fois précise et reproductible. Les chercheurs ont validé cette technique pour la population indienne et est déjà utilisée dans les essais E-LIFT et D-LIFT.

Composition corporelle par absorptiométrie biénergétique à rayons X (DEXA) La composition corporelle sera évaluée par DEXA à l'aide du système Hologic Horizon DXA (USA) avec le logiciel Discovery, version 12.3 (Bellingham, WA, USA). DEXA fournit une masse grasse rapide et non invasive, une masse sans graisse et une densité minérale osseuse. La DEXA est considérée comme la méthode de référence pour l'évaluation de la composition corporelle en recherche clinique. Les variables de composition corporelle mesurées par DEXA qui seront incluses pour l'analyse sont le poids (kg), l'indice de masse corporelle (IMC), la masse grasse totale (kg), la masse grasse androïde (g), la masse grasse gynoïde (g), le tissu adipeux viscéral (VAT) masse (g), zone VAT (cm2) et masse de tissu adipeux sous-cutané abdominal (SAT) (g). L'obésité sera définie comme un IMC > 25 kg/m2 conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour l'Asie-Pacifique. L'indice de masse musculaire squelettique (SMI) sera le muscle squelettique appendiculaire divisé par la taille en mètres carrés. Un faible indice de masse squelettique appendiculaire sera défini comme <7,0 kg/m2 pour les hommes et <5,4 kg/m2 pour les femmes, selon le rapport de consensus du groupe de travail asiatique sur la sarcopénie (AWGS).

Analyse d'impédance bioélectrique (BIA) L'analyse d'impédance bioélectrique multifréquence a été réalisée à l'aide de l'analyseur de composition corporelle InBody 570 (Biospace, Inc. Séoul, Corée). L'InBody 570 est un analyseur multifréquence et divise le corps en cinq composants : deux bras, deux jambes et un tronc. Les électrodes sont situées sous les pieds du sujet sur la plate-forme et sur les paumes et les pouces attachés aux poignées de l'appareil. L'âge, la taille et le sexe sont entrés manuellement après que le poids a été déterminé par une balance placée dans l'appareil.

Bilan de laboratoire Les paramètres biochimiques comprendront la glycémie à jeun, l'hémoglobine glycosylée (HbA1C), le profil lipidique, l'hémogramme, le test de la fonction rénale (urée, créatinine) et le test de la fonction hépatique (bilirubine totale et fractionnée, alanine transaminase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) , gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), protéines totales, albumine) avant et après la période d'intervention.

Critères d'évaluation et évaluations de l'innocuité Le critère d'évaluation principal sera les changements par rapport aux valeurs initiales de la teneur en graisse hépatique et pancréatique évaluée par IRM-PDFF au mois 12. Les critères de jugement secondaires seront les changements par rapport au départ dans les aminotransférases hépatiques (AST, ALT et GGT) au mois 12. Changements par rapport au départ dans les variables de composition corporelle (poids, IMC, pourcentage de graisse corporelle, tissu adipeux viscéral, masse musculaire squelettique et contenu minéral osseux ) au mois 12. Les variables d'efficacité incluront la proportion d'individus nécessitant une insulinothérapie aux mois 6 et 12, les changements par rapport au niveau initial de l'HbA1c aux mois 6 et 12, et le pourcentage de changement par rapport au niveau initial de la dose quotidienne totale d'insuline (en recueillant le relevé quotidien de la dernière semaine aux mois 6 et 12). L'évaluation de l'innocuité comprendra les événements indésirables (EI), les EI graves (EIG), les résultats de l'examen physique, les signes vitaux et les valeurs de laboratoire. Les EI d'intérêt particulier seront les infections génitales, les infections des voies urinaires, la déplétion volémique, les fractures, la détérioration de la fonction rénale, les EI hépatobiliaires, l'hypersensibilité et les EI cardiovasculaires.

Résultats de l'étude Les principaux critères de jugement sont

1. Changements entre le départ et le 12e mois de la teneur en graisse du foie et du pancréas. Les critères de jugement secondaires sont

1. Changement par rapport au départ des variables de composition corporelle (poids corporel, IMC, pourcentage de graisse corporelle, tissu adipeux viscéral, masse musculaire squelettique et contenu minéral osseux) au mois 12
2. Changements par rapport aux valeurs initiales des aminotransférases hépatiques (AST, ALT et GGT)
3. Changements dans les variables d'efficacité (proportion d'individus nécessitant une insulinothérapie aux mois 6 et 12, changements par rapport au niveau initial de l'HbA1c aux mois 6 et 12, et pourcentage de changement par rapport au niveau initial de la dose quotidienne totale d'insuline aux mois 6 et 12).
4. Évaluation de la sécurité aux mois 3, 6, 9 et 12 (comme décrit ci-dessus).

Tableau 2. Résumé de sécurité Caractéristique

>=1 EI >=1 EI liés au médicament à l'étude EI entraînant l'arrêt de l'étude EI d'intérêt particulier Infection génitale Infection des voies urinaires Insuffisance rénale Fractures Hypotension/déshydratation/hypovolémie Hypersensibilité Événements cardiovasculaires EIG >=1 EIG >=1 EIG liés au médicament à l'étude EIG entraînant l'arrêt de l'étude Décès