Användning av nya antibiotika i Sverige

Uppkomst och spridning av antibiotikaresistenta bakterier är ett av de största hoten som människors hälsa står inför idag. Multiresistenta gramnegativa bakterier utgör de största utmaningarna och i synnerhet karbapenemresistenta bakterier, mot vilka tillgängliga behandlingsmöjligheter vanligtvis är mycket begränsade och dödligheten är hög (>50 %) hos svårt sjuka patienter. Under de senaste åren har några nya antibiotika utvecklats med in vitro-effekt mot dessa bakterier. Ändå är kliniska data om dessa antibiotika begränsade och resistensutveckling har rapporterats. Kombinationsterapi med två eller flera antibiotika används ofta för att behandla multiresistenta gramnegativa bakterier och används ibland även med de nyare läkemedlen. Kombinationsterapi stöds huvudsakligen av in vitro-studier snarare än kliniska bevis. Mer forskning behövs för att undersöka vilka antibiotikakombinationer som har störst potential.

Huvudsyftet med denna studie är att bedöma nuvarande användning av följande antibiotika på svenska universitetssjukhus: cefiderokol, ceftazidim-avibactam, ceftolozane-tazobactam, fosfomycin, meropenem-vaborbactam och imipenem-relebactam.

Efter informerat samtycke kan alla patienter som behandlas med något av studieläkemedlen vid något av de sju universitetssjukhusen i Sverige inkluderas i studien. Vårdnadshavares godkännande krävs för att inkludera studiedeltagare <15 år. Förutom rutintestning med biomarkörer och kulturer inom klinisk praxis, kommer bakteriekulturer att tas sju dagar efter påbörjad behandling med studieläkemedlet, från provstället där den infekterande patogenen först identifierades (t.ex. blod, sår, nasofarynx, urin), att bedöma mikrobiologisk bot. Screening för multiresistenta gramnegativa bakterier i avföring kommer också att genomföras med screeningkulturer sju dagar efter påbörjad behandling med studieläkemedlet för att upptäcka uppkomst av resistens i tarmmikrobiotan. Kulturerna kommer att analyseras på de lokala kliniska mikrobiologiska avdelningarna.

Information om patientens egenskaper (ålder, kön, samsjuklighet etc.), infektionsställe, infektionspatogen och tillhörande resistensprofil, infektionens svårighetsgrad, val av behandling (läkemedel, dos, behandlingslängd och eventuell antibiotikakombinationsterapi) kommer att erhållas från elektroniska journaler. Ytterligare behandlingsresultat inklusive dödlighet, behandlingsmisslyckande, ökande behov av intensivvård, varaktighet av sjukhusvistelse, misstänkta biverkningar och förekomst av Clostridioides difficile enterit kommer också att extraheras. Uppföljningstiden är 30 dagar.

Patientnamn och personnummer kommer att ersättas med ett nummer. Personuppgifter kommer att lagras på infektionskliniken, på respektive sjukhus där studiedeltagaren har ingått. Endast de ansvariga forskarna kommer att ha tillgång till kodnyckeln och kunna koppla personuppgifter till de enskilda deltagarna. All information kommer att hanteras i enlighet med den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR) och alla analyser och presentation av data kommer att utföras med hjälp av anonym data.

För att fastställa antibiotikaresistensprofiler för de infekterande patogenerna kommer bakterieisolat att skickas till referenslaboratoriet vid Uppsala universitet. Stammarna kommer att karakteriseras med fenotypiska metoder för bestämning av minsta hämmande koncentration (MIC) (t.ex. mikrospädning, agarutspädning) samt genetisk testning med helgenomsekvensering som bestämmer närvaron av resistensgener och genetiska mutationer (t.ex. produktion av betalaktamaser) porinförlust och utflöde). Vid upprepad tillväxt av samma bakterieart i kliniska prover eller screeningprover sju dagar efter behandlingsstart, kommer de två stammarna (före och efter behandlingsstart av studieläkemedlet) att jämföras med MIC-bestämning och hel-genomsekvensering för att detektera uppkomst av antibiotikaresistens under behandlingen.

Slutligen kommer isolaten att genomgå in vitro-testning vid referenslaboratoriet vid Uppsala universitet, där effekten av olika antibiotikakombinationer kommer att undersökas med flera in vitro-metoder inklusive automatiserad time-lapse-mikroskopi och bakteriella time-kill-experiment med statisk och dynamisk antibiotika koncentrationer. Bakteriedöd, bakterietillväxt och urval av resistenta subpopulationer kommer att bestämmas.