Stosowanie nowych antybiotyków w Szwecji

Pojawianie się i rozprzestrzenianie bakterii opornych na antybiotyki jest obecnie jednym z największych zagrożeń dla zdrowia ludzkiego. Największe wyzwania stanowią wielooporne bakterie Gram-ujemne, aw szczególności bakterie oporne na karbapenemy, wobec których dostępne możliwości leczenia są zwykle bardzo ograniczone, a śmiertelność u ciężko chorych pacjentów jest wysoka (>50%). W ostatnich latach opracowano kilka nowych antybiotyków o działaniu in vitro przeciwko tym bakteriom. Mimo to dane kliniczne dotyczące tych antybiotyków są ograniczone i odnotowano rozwój oporności. Terapia skojarzona z dwoma lub więcej antybiotykami jest często stosowana w leczeniu wieloopornych bakterii Gram-ujemnych, a czasami jest stosowana również z nowszymi lekami. Terapia skojarzona jest poparta głównie badaniami in vitro, a nie dowodami klinicznymi. Potrzebne są dalsze badania, aby zbadać, które kombinacje antybiotyków mają największy potencjał.

Głównym celem pracy jest ocena aktualnego stosowania w szwedzkich szpitalach uniwersyteckich następujących antybiotyków: cefiderokol, ceftazydym-awibaktam, ceftolozan-tazobaktam, fosfomycyna, meropenem-waborbaktam i imipenem-relebaktam.

Po wyrażeniu świadomej zgody wszyscy pacjenci leczeni którymkolwiek z badanych leków w jednym z siedmiu szpitali uniwersyteckich w Szwecji mogą zostać włączeni do badania. W przypadku uczestników badania w wieku poniżej 15 lat wymagana jest zgoda opiekuna. Poza rutynowymi badaniami z biomarkerami i kulturami w ramach praktyki klinicznej, posiewy bakteryjne zostaną pobrane siedem dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem, z miejsca pobrania próbki, w którym po raz pierwszy zidentyfikowano patogen wywołujący infekcję (np. krew, rana, nosogardło, mocz), ocenić wyleczenie mikrobiologiczne. Badania przesiewowe na obecność wielolekoopornych bakterii Gram-ujemnych w kale zostaną również przeprowadzone za pomocą kultur przesiewowych siedem dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w celu wykrycia pojawienia się oporności w mikroflorze jelitowej. Hodowle będą analizowane w lokalnych oddziałach mikrobiologii klinicznej.

Informacje na temat charakterystyki pacjenta (wiek, płeć, choroby współistniejące itp.), miejsca zakażenia, zakażającego patogenu i związanego z nim profilu oporności, ciężkości zakażenia, wyboru leczenia (lek, dawka, czas trwania leczenia i ewentualna łączona antybiotykoterapia) zostaną uzyskane od elektronicznej dokumentacji medycznej. Dalsze wyniki leczenia, w tym śmiertelność, niepowodzenie leczenia, rosnące zapotrzebowanie na intensywną terapię, czas trwania hospitalizacji, podejrzewane działania niepożądane i występowanie zapalenia jelit wywołanego przez Clostridioides difficile również zostaną wyodrębnione. Okres obserwacji wynosi 30 dni.

Nazwiska pacjentów i osobiste numery identyfikacyjne zostaną zastąpione cyframi. Dane osobowe będą przechowywane na Oddziale Chorób Zakaźnych odpowiedniego szpitala, do którego został włączony uczestnik badania. Tylko odpowiedzialni badacze będą mieli dostęp do klucza kodującego i będą mogli powiązać dane osobowe poszczególnych uczestników. Wszystkie informacje będą przetwarzane zgodnie z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych Osobowych (RODO), a wszelkie analizy i prezentacje danych będą wykonywane z wykorzystaniem danych anonimowych.

W celu określenia profili antybiotykooporności zakaźnych patogenów, izolaty bakteryjne zostaną przesłane do laboratorium referencyjnego na Uniwersytecie w Uppsali. Szczepy zostaną scharakteryzowane fenotypowymi metodami określania minimalnego stężenia hamującego (MIC) (np. mikrorozcieńczenia, rozcieńczenia agarowe) oraz badaniami genetycznymi z sekwencjonowaniem całego genomu w celu określenia obecności genów oporności i mutacji genetycznych (np. produkcja beta-laktamaz , utrata i wypływ poriny). W przypadku powtarzającego się wzrostu tego samego gatunku bakterii w próbkach klinicznych lub przesiewowych siedem dni od rozpoczęcia leczenia, dwa szczepy (przed i po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem) zostaną porównane poprzez oznaczenie MIC i sekwencjonowanie całego genomu w celu wykrycia pojawienia się oporność na antybiotyki w trakcie leczenia.

I wreszcie, izolaty zostaną poddane testom in vitro w laboratorium referencyjnym na Uniwersytecie w Uppsali, gdzie skuteczność różnych kombinacji antybiotyków zostanie zbadana za pomocą wielu metod in vitro, w tym zautomatyzowanej mikroskopii poklatkowej i eksperymentów zabijania bakterii w czasie ze statycznym i dynamicznym antybiotykiem stężenia. Określone zostanie zabijanie bakterii, wzrost bakterii i selekcja opornych subpopulacji.