Verwendung neuer Antibiotika in Schweden

Das Auftreten und die Ausbreitung antibiotikaresistenter Bakterien ist heute eine der größten Bedrohungen für die menschliche Gesundheit. Multiresistente gramnegative Bakterien stellen die größten Herausforderungen dar, insbesondere Carbapenem-resistente Bakterien, gegen die die verfügbaren Behandlungsoptionen in der Regel sehr begrenzt sind und die Sterblichkeit bei schwerkranken Patienten hoch ist (> 50 %). In den letzten Jahren wurden einige neue Antibiotika mit In-vitro-Wirkung gegen diese Bakterien entwickelt. Dennoch sind die klinischen Daten zu diesen Antibiotika begrenzt und es wurde über Resistenzentwicklungen berichtet. Kombinationstherapien mit zwei oder mehr Antibiotika werden häufig zur Behandlung von multiresistenten gramnegativen Bakterien eingesetzt und manchmal auch mit den neueren Medikamenten angewendet. Die Kombinationstherapie wird hauptsächlich durch In-vitro-Studien und nicht durch klinische Beweise gestützt. Es bedarf weiterer Forschung, um zu untersuchen, welche Antibiotika-Kombinationen das größte Potenzial haben.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der aktuellen Verwendung der folgenden Antibiotika in schwedischen Universitätskliniken: Cefiderocol, Ceftazidim-Avibactam, Ceftolozan-Tazobactam, Fosfomycin, Meropenem-Vaborbactam und Imipenem-Relebactam.

Nach Einverständniserklärung können alle Patienten, die mit einem der Studienmedikamente an einem der sieben Universitätskliniken in Schweden behandelt wurden, in die Studie aufgenommen werden. Für die Aufnahme von Studienteilnehmern unter 15 Jahren ist die Genehmigung eines Erziehungsberechtigten erforderlich. Neben routinemäßigen Tests mit Biomarkern und Kulturen in der klinischen Praxis werden sieben Tage nach Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament Bakterienkulturen von der Probenstelle entnommen, an der der infizierende Erreger erstmals identifiziert wurde (z. B. Blut, Wunde, Nasenrachenraum, Urin). um die mikrobiologische Heilung zu beurteilen. Sieben Tage nach Beginn der Therapie mit dem Studienmedikament wird auch ein Screening auf multiresistente gramnegative Bakterien im Stuhl mit Screeningkulturen durchgeführt, um das Auftreten von Resistenzen in der Darmmikrobiota nachzuweisen. Die Kulturen werden in den örtlichen Abteilungen für klinische Mikrobiologie analysiert.

Informationen zu Patientencharakteristika (Alter, Geschlecht, Komorbidität etc.), Infektionsort, infizierender Erreger und damit verbundenes Resistenzprofil, Schwere der Infektion, Wahl der Behandlung (Medikament, Dosis, Behandlungsdauer und eventuelle Antibiotika-Kombinationstherapie) werden von der eingeholt elektronische Patientenakten. Weitere Behandlungsergebnisse wie Mortalität, Behandlungsversagen, zunehmender Bedarf an Intensivpflege, Dauer des Krankenhausaufenthalts, vermutete Nebenwirkungen und das Auftreten einer Clostridioides-difficile-Enteritis werden ebenfalls extrahiert. Die Nachbeobachtungszeit beträgt 30 Tage.

Patientennamen und persönliche Identifikationsnummern werden durch eine Nummer ersetzt. Personenbezogene Daten werden in der Abteilung für Infektionskrankheiten des jeweiligen Krankenhauses, in das der Studienteilnehmer aufgenommen wurde, gespeichert. Nur die verantwortlichen Forscher haben Zugriff auf den Codeschlüssel und können persönliche Informationen den einzelnen Teilnehmern zuordnen. Alle Informationen werden gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) behandelt und alle Analysen und Darstellungen von Daten werden unter Verwendung anonymisierter Daten durchgeführt.

Zur Bestimmung von Antibiotikaresistenzprofilen der infizierenden Erreger werden Bakterienisolate an das Referenzlabor der Universität Uppsala geschickt. Die Stämme werden mit phänotypischen Methoden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) (z. B. Mikroverdünnung, Agarverdünnung) sowie genetischen Tests mit Gesamtgenomsequenzierung charakterisiert, um das Vorhandensein von Resistenzgenen und genetischen Mutationen (z. B. Produktion von Beta-Laktamasen) zu bestimmen , Porinverlust und Efflux). Im Falle eines wiederholten Wachstums derselben Bakterienart in klinischen oder Screening-Proben sieben Tage nach Beginn der Behandlung werden die beiden Stämme (vor und nach Behandlungsbeginn des Studienmedikaments) durch MIC-Bestimmung und Sequenzierung des gesamten Genoms verglichen, um das Auftreten von Bakterien nachzuweisen Antibiotikaresistenz während der Behandlung.

Schließlich werden die Isolate im Referenzlabor der Universität Uppsala In-vitro-Tests unterzogen, wo die Wirksamkeit verschiedener Antibiotikakombinationen mit mehreren In-vitro-Methoden untersucht wird, darunter automatisierte Zeitraffermikroskopie und bakterielle Time-Kill-Experimente mit statischen und dynamischen Antibiotika Konzentrationen. Bakterientötung, Bakterienwachstum und Selektion resistenter Subpopulationen werden bestimmt.