Brug af nye antibiotika i Sverige

Fremkomst og spredning af antibiotika-resistente bakterier er en af ​​de største trusler mod menneskers sundhed i dag. Multiresistente Gram-negative bakterier udgør de største udfordringer og især carbapenem-resistente bakterier, mod hvilke de tilgængelige behandlingsmuligheder normalt er meget begrænsede, og dødeligheden er høj (>50 %) hos svært syge patienter. I de senere år er nogle nye antibiotika blevet udviklet med in vitro-effekt mod disse bakterier. Alligevel er kliniske data vedrørende disse antibiotika begrænsede, og resistensudvikling er blevet rapporteret. Kombinationsterapi med to eller flere antibiotika bruges ofte til at behandle multiresistente gramnegative bakterier og anvendes undertiden også med de nyere lægemidler. Kombinationsterapi understøttes hovedsageligt af in vitro undersøgelser snarere end klinisk evidens. Mere forskning er nødvendig for at undersøge, hvilke antibiotikakombinationer der har det største potentiale.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at vurdere den nuværende brug af følgende antibiotika på svenske universitetshospitaler: cefiderocol, ceftazidim-avibactam, ceftolozane-tazobactam, fosfomycin, meropenem-vaborbactam og imipenem-relebactam.

Efter informeret samtykke kan alle patienter, der behandles med nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne på et af de syv universitetshospitaler i Sverige, inkluderes i undersøgelsen. Værgegodkendelse er nødvendig for at inkludere undersøgelsesdeltagere <15 år. Udover rutinetest med biomarkører og kulturer inden for klinisk praksis, vil bakteriekulturer blive taget syv dage efter start af behandling med undersøgelseslægemidlet fra prøvestedet, hvor det inficerende patogen først blev identificeret (f.eks. blod, sår, nasopharynx, urin). at vurdere mikrobiologisk helbredelse. Screening for multiresistente gramnegative bakterier i fæces vil også blive udført med screeningskulturer syv dage efter påbegyndt behandling med studielægemiddel for at påvise fremkomst af resistens i tarmmikrobiotaen. Kulturerne vil blive analyseret på de lokale klinisk mikrobiologiske afdelinger.

Oplysninger om patientkarakteristika (alder, køn, komorbiditet osv.), infektionssted, inficerende patogen og tilhørende resistensprofil, infektions sværhedsgrad, valg af behandling (lægemiddel, dosis, behandlingsvarighed og eventuel kombinationsbehandling med antibiotika) vil blive indhentet fra elektroniske lægejournaler. Yderligere behandlingsresultater, herunder dødelighed, behandlingssvigt, stigende behov for intensiv pleje, varighed af indlæggelse, formodede bivirkninger og forekomst af Clostridioides difficile enteritis vil også blive ekstraheret. Opfølgningsperioden er 30 dage.

Patientnavne og personnumre vil blive erstattet af et nummer. Personoplysninger vil blive opbevaret på infektionsmedicinsk afdeling på det respektive sygehus, hvor studiedeltageren er inkluderet. Kun de ansvarlige forskere vil have adgang til kodenøglen og kunne knytte personlige oplysninger til de enkelte deltagere. Alle oplysninger vil blive håndteret i overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR), og alle analyser og præsentation af data vil blive udført ved hjælp af anonyme data.

For at bestemme antibiotikaresistensprofiler for de inficerende patogener vil bakterieisolater blive sendt til referencelaboratoriet ved Uppsala Universitet. Stammerne vil blive karakteriseret med fænotypiske metoder til bestemmelse af minimum inhiberende koncentration (MIC) (f.eks. mikrofortynding, agarfortynding) samt genetisk testning med hel-genom-sekventering, der bestemmer tilstedeværelsen af ​​resistensgener og genetiske mutationer (f.eks. produktion af beta-lactamaser) porintab og efflux). I tilfælde af gentagen vækst af den samme bakterieart i kliniske prøver eller screeningsprøver syv dage efter behandlingsstart, vil de to stammer (før og efter behandlingsstart af studielægemidlet) blive sammenlignet ved MIC-bestemmelse og hel-genom-sekventering for at påvise fremkomst af antibiotikaresistens under behandlingen.

Endelig vil isolaterne gennemgå in vitro test på referencelaboratoriet ved Uppsala Universitet, hvor effektiviteten af ​​forskellige antibiotikakombinationer vil blive undersøgt med flere in vitro metoder, herunder automatiseret time-lapse mikroskopi og bakterielle time-kill eksperimenter med statisk og dynamisk antibiotika koncentrationer. Bakteriedrab, bakterievækst og selektion af resistente subpopulationer vil blive bestemt.