Bruk av nye antibiotika i Sverige

Fremvekst og spredning av antibiotikaresistente bakterier er en av de største truslene menneskers helse står overfor i dag. Multiresistente gramnegative bakterier utgjør de største utfordringene og spesielt karbapenemresistente bakterier, som tilgjengelige behandlingsmuligheter vanligvis er svært begrenset mot og dødeligheten er høy (>50 %) hos alvorlig syke pasienter. De siste årene har noen nye antibiotika blitt utviklet med in vitro-effekt mot disse bakteriene. Likevel er kliniske data angående disse antibiotika begrenset, og resistensutvikling er rapportert. Kombinasjonsbehandling med to eller flere antibiotika brukes ofte til å behandle multiresistente gramnegative bakterier og brukes noen ganger også med de nyere legemidlene. Kombinasjonsterapi støttes hovedsakelig av in vitro-studier snarere enn klinisk bevis. Mer forskning er nødvendig for å undersøke hvilke antibiotikakombinasjoner som har størst potensial.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere dagens bruk av følgende antibiotika i svenske universitetssykehus: cefiderocol, ceftazidim-avibactam, ceftolozane-tazobactam, fosfomycin, meropenem-vaborbactam og imipenem-relebactam.

Etter informert samtykke kan alle pasienter behandlet med noen av studiemedikamentene ved et av de syv universitetssykehusene i Sverige inkluderes i studien. Foresattes godkjenning er nødvendig for å inkludere studiedeltakere <15 år. I tillegg til rutinemessig testing med biomarkører og kulturer innen klinisk praksis, vil bakteriekulturer bli tatt syv dager etter start av behandling med studiemedikamentet, fra prøvestedet der det infiserte patogenet først ble identifisert (f.eks. blod, sår, nasofarynx, urin). å vurdere mikrobiologisk kur. Screening for multiresistente gramnegative bakterier i feces vil også bli utført med screeningkulturer syv dager etter påbegynt behandling med studiemedikament for å oppdage fremvekst av resistens i tarmmikrobiotaen. Kulturene vil bli analysert ved de lokale klinisk mikrobiologiske avdelingene.

Informasjon om pasientkarakteristikker (alder, kjønn, komorbiditet osv.), infeksjonssted, infeksjonspatogen og tilhørende resistensprofil, infeksjonsgrad, valg av behandling (medikament, dose, behandlingsvarighet og eventuell antibiotikakombinasjonsbehandling) vil bli hentet fra elektroniske journaler. Videre behandlingsresultat inkludert dødelighet, behandlingssvikt, økende behov for intensivbehandling, varighet av sykehusinnleggelse, mistenkte bivirkninger og forekomst av Clostridioides difficile enteritt vil også bli ekstrahert. Oppfølgingsperioden er 30 dager.

Pasientnavn og personnummer vil bli erstattet med et nummer. Personopplysninger vil bli lagret ved infeksjonsmedisinsk avdeling, ved respektive sykehus hvor studiedeltakeren er inkludert. Kun de ansvarlige forskerne vil ha tilgang til kodenøkkelen og kunne knytte personopplysninger til de enkelte deltakerne. All informasjon vil bli håndtert i henhold til General Data Protection Regulation (GDPR) og alle analyser og presentasjon av data vil bli utført ved bruk av anonyme data.

For å bestemme antibiotikaresistensprofiler til de infiserte patogenene, vil bakterieisolater bli sendt til referanselaboratoriet ved Uppsala universitet. Stammene vil bli karakterisert med fenotypiske metoder for bestemmelse av minimum hemmende konsentrasjon (MIC) (f.eks. mikrofortynning, agarfortynning) samt genetisk testing med hel-genomsekvensering som bestemmer tilstedeværelsen av resistensgener og genetiske mutasjoner (f.eks. produksjon av betalaktamaser) porintap og utstrømning). Ved gjentatt vekst av samme bakterieart i kliniske prøver eller screeningprøver syv dager fra behandlingsstart, vil de to stammene (før og etter behandlingsstart av studiemedikamentet) sammenlignes med MIC-bestemmelse og helgenomsekvensering for å oppdage fremvekst av antibiotikaresistens under behandling.

Til slutt vil isolatene gjennomgå in vitro-testing ved referanselaboratoriet ved Uppsala universitet, hvor effekten av forskjellige antibiotikakombinasjoner vil bli undersøkt med flere in vitro-metoder inkludert automatisert time-lapse mikroskopi og bakterielle time-kill eksperimenter med statisk og dynamisk antibiotika konsentrasjoner. Bakteriedrepning, bakterievekst og seleksjon av resistente subpopulasjoner vil bli bestemt.