En kontrollerad studie av mänsklig Vivax-malariainfektion genom inokulering av infekterade erytrocyter (MIST2)

Denna studie är en P. vivax human challenge-studie i blodstadiet med det primära syftet att bedöma säkerheten och genomförbarheten av en utmaningsmodell med användning av två banker av kryokonserverade P. vivax-infekterade erytrocyter framställda från NCT04083508-studien för att identifiera dosen av inokulatet som ska används i framtida CHMI-studier.

Sexton friska thailändska vuxna, mellan 18 och 55 år, kommer att rekryteras vid Clinical Therapeutics Unit (CTU) på Hospital for Tropical Diseases, fakulteten för tropisk medicin, Mahidol University, Bangkok. Den totala perioden för varje volontärs deltagande kommer att vara 13 månader: 2-veckors screeningprocess före Dag 0-utmaningen, cirka 2-veckors inokuleringsprocess tills kriterierna för malariabehandling uppnås, och uppföljningsperioden i 1 år efter malariabehandling. Alla inkluderings- och uteslutningskriterier kommer att kontrolleras för att säkerställa att behörighetskriterierna har uppfyllts före dag 0.

Volontärer kommer att läggas in på sjukhuset en dag före den utmanade dagen. Alla berättigade frivilliga kommer att genomgå fysiska undersökningar. Serumgraviditetstest (endast kvinnor), malariadiagnos, fullständigt blodvärde (CBC) och biokemi kommer att testas. Glukos-6-fospatdehydrogenas (G6PD) test och immunologiska malariaprofiler kommer att testas för baslinjeinformation.

På den utmanade dagen (dag 0) kommer fyra olika doser av inokulum (en hel injektionsflaska, 1:5 spädning, 1:10 spädning och 1:20 spädning) att bedömas. Varje dos inokulum kommer att testas i 2 frivilliga för att identifiera den lägsta koncentrationen som ger en pålitlig infektion inom en praktiskt genomförbar tidsram. Därför kommer det att finnas 8 frivilliga inskrivna per inokulumbank.

Bedömningen kommer att upprepas i varje inokulumbank. Det finns 2 inokulumbanker så 16 volontärer kommer att registreras i denna studie.

Från dag 1 efter utmaningen kommer frivilliga att utvärderas en gång dagligen tills malaria qPCR blir positivt. Bedömningen inkluderar en klinisk välbefinnandekontroll, fysisk undersökning, vitala tecken och blod som tas för parasitemi (malariablodfilm, qPCR och gametocyt qPCR) och membranmatning för att bedöma överföringsförmågan av gametocyter. Malariaimmunologi och CBC kommer att utföras på dag 4 och dagen då qPCR blir positivt.

Efter att qPCR blivit positivt kommer övervakningen av kliniskt välbefinnande att fortsätta. Blod kommer att tas två gånger dagligen för att övervaka blodparasitemi och möjliggöra membranmatning för att bedöma överföringsförmågan av gametocyter. Malariaimmunologi, CBC och blodbiokemi kommer att utföras den dag som frivilliga når kriterier för malariabehandling.

När tröskelvärdena för positivitet och/eller symtom för malariaglidningen har uppnåtts kommer studieläkaren omedelbart att ordinera antimalariabehandling med klorokin enligt lokala standardriktlinjer. Blod kommer att samlas in för att testa för malaria (blodfilmer och qPCR) en gång dagligen tills det är kliniskt återhämtat och två på varandra följande malariablodfilmer är negativa (slutföra klorokinbehandlingen) och frivilliga kommer att skrivas ut från sjukhuset.

Om någon frivillig når dag 21 efter utmaningen utan en positiv malariablodfilm, ska de påbörjas med 3-dagars behandling mot malaria (klorokin).

Om en volontär drar sig ur studien efter provokation men innan kriterierna för malariabehandling uppnåtts, måste en fullständig, lämplig, botande kurs av antimalariabehandling slutföras.

Efter utskrivning från sjukhuset kommer det att finnas polikliniska besök dag 7, 28, 60, 90, 180 och 1 år efter påbörjad antimalariabehandling. Blod kommer att samlas in för att upptäcka malariaparasiter genom blodfilm och qPCR, och för malariagametocyt qPCR, membranmatningsanalyser (MFA), malariaimmunsvar, CBC och biokemi enligt studieprotokollet.

Dataanalys

Säkerheten för CHMI kommer att bedömas genom beskrivande analys av frekvensen, incidensen och karaktären av biverkningar och allvarliga biverkningar som uppstår under studien. Eftersom detta är en genomförbarhetsstudie utförd i 2 frivilliga per doseringsgrupp, kommer formell statistisk hypotestestning inte att användas för de flesta analyser på grund av den begränsade urvalsstorleken, och endast en kort statistisk analysplan (SAP) kommer att utvecklas och slutföras innan databasen låsa.

Studien kommer att genomföras i enlighet med det nuvarande godkända protokollet, International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH GCP), relevanta bestämmelser och standardförfaranden. Data kommer att utvärderas för överensstämmelse med protokollet och noggrannhet i förhållande till källdokument. Efter skriftliga standardprocedurer kommer monitorerna att verifiera att den kliniska studien genomförs och att data genereras, dokumenteras och rapporteras i enlighet med protokollet.