Eine kontrollierte menschliche Vivax-Malaria-Infektionsstudie durch Inokulation infizierter Erythrozyten (MIST2)

Diese Studie ist eine P. vivax-Provokationsstudie im Blutstadium mit dem primären Ziel, die Sicherheit und Durchführbarkeit eines Provokationsmodells unter Verwendung von zwei Banken kryokonservierter, mit P. vivax infizierter Erythrozyten zu bewerten, die aus der NCT04083508-Studie hergestellt wurden, um die Dosis der zu bestimmenden Inokula zu bestimmen in zukünftigen CHMI-Studien verwendet werden.

Sechzehn gesunde thailändische Erwachsene im Alter zwischen 18 und 55 Jahren werden in der Clinical Therapeutics Unit (CTU) des Krankenhauses für Tropenkrankheiten, Fakultät für Tropenmedizin, Mahidol University, Bangkok, rekrutiert. Die Gesamtdauer der Teilnahme jedes Freiwilligen beträgt 13 Monate: 2-wöchiger Screening-Prozess vor der Herausforderung am Tag 0, etwa 2-wöchiger Inokulum-Prozess bis zum Erreichen der Malaria-Behandlungskriterien und Nachbeobachtungszeitraum für 1 Jahr nach der Malaria-Behandlung. Alle Einschluss- und Ausschlusskriterien werden überprüft, um sicherzustellen, dass die Zulassungskriterien vor Tag 0 erfüllt wurden.

Die Freiwilligen werden einen Tag vor dem herausgeforderten Tag ins Krankenhaus eingeliefert. Alle berechtigten Freiwilligen werden körperlich untersucht. Serumschwangerschaftstest (nur Frauen), Malariadiagnose, komplettes Blutbild (CBC) und Biochemie werden getestet. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Test und immunologische Profile der Malaria werden auf Basisinformationen getestet.

Am herausgeforderten Tag (Tag 0) werden vier verschiedene Inokulumdosen (ein ganzes Fläschchen, 1:5-Verdünnung, 1:10-Verdünnung und 1:20-Verdünnung) bewertet. Jede Dosis des Inokulums wird an 2 Freiwilligen getestet, um die niedrigste Konzentration zu identifizieren, die innerhalb eines praktikablen Zeitrahmens eine zuverlässige Infektion hervorruft. Daher werden 8 Freiwillige pro Inokulumbank eingeschrieben sein.

Die Bewertung wird in jeder Inokulumbank wiederholt. Es gibt 2 Inokulumbanken, sodass 16 Freiwillige in diese Studie aufgenommen werden.

Ab Tag 1 nach der Herausforderung werden die Freiwilligen einmal täglich untersucht, bis die Malaria-qPCR positiv wird. Die Beurteilung umfasst eine Untersuchung des klinischen Wohlbefindens, eine körperliche Untersuchung, Vitalzeichen und eine Blutabnahme auf Parasitämie (Malaria-Blutausstrich, qPCR und Gametozyten-qPCR) sowie eine Membranfütterung zur Beurteilung der Übertragbarkeit von Gametozyten. Malaria-Immunologie und CBC werden an Tag 4 und dem Tag, an dem die qPCR positiv wird, durchgeführt.

Nachdem die qPCR positiv ausgefallen ist, wird die Überwachung des klinischen Wohlbefindens fortgesetzt. Blut wird zweimal täglich entnommen, um die Blutparasitämie zu überwachen und eine Membranfütterung zu ermöglichen, um die Übertragbarkeit von Gametozyten zu beurteilen. Malaria-Immunologie, CBC und Blutbiochemie werden an dem Tag durchgeführt, an dem der Freiwillige die Malaria-Behandlungskriterien erreicht.

Wenn die Malaria-Positivitäts- und/oder -Symptomschwellenwerte erreicht sind, wird der Studienarzt unverzüglich eine Malariabehandlung mit Chloroquin gemäß den lokalen Standardrichtlinien verschreiben. Blut wird einmal täglich zum Testen auf Malaria (Blutausstriche und qPCR) entnommen, bis die Patienten klinisch genesen sind und zwei aufeinanderfolgende Malaria-Blutausstriche negativ sind (Abschluss des Chloroquin-Behandlungszyklus) und die Freiwilligen aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Wenn ein Freiwilliger den 21. Tag nach der Herausforderung ohne einen positiven Malaria-Blutausstrich erreicht, wird mit ihm eine 3-tägige Antimalaria-Behandlung (Chloroquin) begonnen.

Wenn ein Freiwilliger nach der Provokation, aber vor Erreichen der Kriterien für eine Malariabehandlung, aus der Studie ausscheidet/austritt, muss eine vollständige, angemessene, kurative Antimalariatherapie abgeschlossen werden

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus finden an den Tagen 7, 28, 60, 90, 180 und 1 Jahr nach Beginn der Malariabehandlung ambulante Besuche statt. Blut wird gesammelt, um Malariaparasiten durch Blutausstrich und qPCR sowie für Malaria-Gametozyten-qPCR, Membranfütterungsassays (MFA), Malaria-Immunantwort, CBC und Biochemie gemäß dem Studienprotokoll nachzuweisen.

Datenanalyse

Die Sicherheit des CHMI wird durch eine deskriptive Analyse der Häufigkeit, Inzidenz und Art von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die während der Studie auftreten, bewertet. Da es sich um eine Machbarkeitsstudie handelt, die an 2 Freiwilligen pro Dosierungsgruppe durchgeführt wird, werden formale statistische Hypothesentests aufgrund der begrenzten Stichprobengröße für die meisten Analysen nicht verwendet, und es wird nur ein kurzer statistischer Analyseplan (SAP) entwickelt und vor der Datenbank erstellt sperren.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem derzeit genehmigten Protokoll, der International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH GCP), den relevanten Vorschriften und Standardarbeitsanweisungen durchgeführt. Die Daten werden auf Einhaltung des Protokolls und Genauigkeit in Bezug auf Quelldokumente ausgewertet. Gemäß den schriftlichen Standardarbeitsanweisungen überprüfen die Monitore, ob die klinische Studie durchgeführt und die Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll generiert, dokumentiert und gemeldet werden.