Um estudo controlado de infecção por malária vivax humana através da inoculação de eritrócitos infectados (MIST2)

Este estudo é um estudo de desafio humano com P. vivax em estágio sanguíneo com o objetivo principal de avaliar a segurança e a viabilidade de um modelo de desafio usando dois bancos de eritrócitos infectados com P. vivax criopreservados produzidos a partir do estudo NCT04083508 para identificar a dose do inóculo a ser usado nos futuros estudos de CHMI.

Dezesseis adultos tailandeses saudáveis, com idades entre 18 e 55 anos, serão recrutados na Unidade de Terapêutica Clínica (CTU) do Hospital de Doenças Tropicais da Faculdade de Medicina Tropical da Mahidol University, Bangkok. O período total de participação de cada voluntário será de 13 meses: processo de triagem de 2 semanas antes do desafio do dia 0, processo de inóculo de cerca de 2 semanas até atingir os critérios de tratamento da malária e período de acompanhamento de 1 ano após o tratamento da malária. Todos os critérios de inclusão e exclusão serão verificados para garantir que os critérios de elegibilidade tenham sido atendidos antes do Dia 0.

Os voluntários serão internados no hospital um dia antes do dia do desafio. Todos os voluntários elegíveis passarão por exames físicos. Teste de gravidez de soro (somente mulheres), diagnóstico de malária, hemograma completo (CBC) e bioquímica serão testados. O teste de glicose -6-fosfato desidrogenase (G6PD) e os perfis imunológicos da malária serão testados para informações de linha de base.

No dia do desafio (Dia 0), quatro doses diferentes de inóculo (um frasco inteiro, diluição 1:5, diluição 1:10 e diluição 1:20) serão avaliadas. Cada dose de inóculo será testada em 2 voluntários para identificar a concentração mais baixa que produz uma infecção confiável dentro de um prazo praticável. Portanto, serão 8 voluntários cadastrados por banco de inóculo.

A avaliação será repetida em cada banco de inóculo. Existem 2 bancos de inóculo, então 16 voluntários serão incluídos neste estudo.

A partir do dia 1 após o desafio, os voluntários serão avaliados uma vez ao dia até que a malária qPCR se torne positiva. A avaliação inclui uma verificação de bem-estar clínico, exame físico, sinais vitais e coleta de sangue para parasitemia (esfregaço de malária, qPCR e gametócito qPCR) e alimentação por membrana para avaliar a transmissibilidade do gametócito. A imunologia da malária e o hemograma completo serão realizados no dia 4 e no dia em que o qPCR se tornar positivo.

Depois que o qPCR se tornar positivo, o monitoramento do bem-estar clínico continuará. O sangue será coletado duas vezes ao dia para monitorar a parasitemia sanguínea e permitir a alimentação por membrana para avaliar a transmissibilidade do gametócito. A imunologia da malária, o hemograma e a bioquímica do sangue serão realizados no dia em que o voluntário atingir os critérios de tratamento da malária.

Quando a positividade da lâmina de malária e/ou os limiares dos sintomas forem atingidos, o médico do estudo prescreverá imediatamente o tratamento antimalárico com cloroquina de acordo com as diretrizes padrão locais. O sangue será coletado para testar a malária (filmes de sangue e qPCR) uma vez ao dia até a recuperação clínica e dois exames de sangue consecutivos da malária forem negativos (conclusão do ciclo de tratamento com cloroquina) e os voluntários receberão alta do hospital.

Se algum voluntário atingir o dia 21 pós-desafio sem um exame de sangue positivo para malária, ele deve iniciar um tratamento antimalárico de 3 dias (cloroquina).

Se um voluntário se retirar/for retirado do estudo após o desafio, mas antes de atingir os critérios para o tratamento da malária, um curso completo, apropriado e curativo de terapia antimalária deve ser concluído

Após a alta do hospital, haverá consultas ambulatoriais nos dias 7, 28, 60, 90, 180 e 1 ano após o início do tratamento antimalárico. O sangue será coletado para detectar parasitas da malária por esfregaço de sangue e qPCR, e para qPCR de gametócito da malária, ensaios de alimentação por membrana (MFA), resposta imune à malária, hemograma completo e bioquímica de acordo com o protocolo do estudo.

Análise de dados

A segurança do CHMI será avaliada por análise descritiva da frequência, incidência e natureza dos eventos adversos e eventos adversos graves surgidos durante o estudo. Uma vez que este é um estudo de viabilidade conduzido em 2 voluntários por grupo de dosagem, o teste de hipótese estatística formal não será usado para a maioria das análises devido ao tamanho limitado da amostra, e apenas um breve Plano de Análise Estatística (SAP) será desenvolvido e finalizado antes do banco de dados trancar.

O estudo será conduzido de acordo com o protocolo aprovado atual, a Conferência Internacional sobre Harmonização-Boas Práticas Clínicas (ICH GCP), regulamentos relevantes e procedimentos operacionais padrão. Os dados serão avaliados quanto à conformidade com o protocolo e precisão em relação aos documentos de origem. Seguindo os procedimentos operacionais padrão escritos, os monitores irão verificar se o estudo clínico é conduzido e os dados são gerados, documentados e relatados em conformidade com o protocolo.