通过接种受感染的红细胞进行受控人类间日疟疾感染研究 (MIST2)
2023年7月18日 更新者：University of Oxford
通过对健康泰国成人进行冷冻保存的感染红细胞的实验接种，评估受控血期间日疟原虫人类疟疾感染的安全性和可行性的临床研究
本研究的主要目的是通过实验注射冷冻保存的间日疟原虫感染的红细胞，评估血液阶段控制人类间日疟原虫疟疾感染（CHMI）在健康成年泰国志愿者中的安全性和可行性，并选择最佳接种剂量用于未来的间日疟原虫 CHMI 研究。 在这项研究中，血液阶段 CHMI 将在每个接种种群的 8 名志愿者中进行，他们将通过实验注射冷冻保存的间日疟原虫感染的红细胞来感染间日疟原虫，这些红细胞是从受控人类间日疟原虫疟疾感染模型中收集的泰国成人的实验性子孢子感染 (NCT04083508)。 在 NCT04083508 研究中，目前有来自 2 名志愿者的 2 份接种物，它们具有不同数量和阶段的寄生虫。
这项研究的志愿者总数将达到 16 人（每个接种种群 8 名志愿者）。 志愿者将作为热带病医院的住院病人接受密切监测，并将根据研究计划进行治疗。
本研究由英国惠康基金会资助。 拨款编号为 Oxford/MORU：212336/Z/18/Z 和 212336/Z/18/A，玛希隆大学：212336/A/18/Z 和 212336/A/18/A。
研究概览
地位
招聘中
条件
详细说明
本研究是一项血液阶段的间日疟原虫人类挑战研究，其主要目的是使用 NCT04083508 研究产生的两组冷冻保存的间日疟原虫感染红细胞来评估挑战模型的安全性和可行性，以确定接种剂量用于未来的 CHMI 研究。
曼谷玛希隆大学热带医学院热带病医院临床治疗科 (CTU) 将招募 16 名年龄在 18 至 55 岁之间的健康泰国成年人。 每个志愿者参与的总时间为 13 个月：第 0 天挑战前的 2 周筛选过程，大约 2 周的接种过程，直到达到疟疾治疗标准，以及疟疾治疗后 1 年的随访期。 将检查所有纳入和排除标准，以确保在第 0 天之前满足资格标准。
志愿者将在挑战日的前一天入院。 所有符合条件的志愿者都将进行体检。 将测试血清妊娠试验（仅限女性）、疟疾诊断、全血细胞计数 (CBC) 和生物化学。 将测试葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 测试和疟疾免疫学概况以获得基线信息。
在挑战日（第 0 天），将评估四种不同剂量的接种物（一整瓶、1:5 稀释、1:10 稀释和 1:20 稀释）。 每剂接种物将在 2 名志愿者中进行测试，以确定在可行的时间范围内产生可靠感染的最低浓度。 因此，每个接种库将招募 8 名志愿者。
将在每个接种库中重复评估。 有 2 个接种库，因此将有 16 名志愿者参加这项研究。
从攻击后的第 1 天开始，每天对志愿者进行一次评估，直到疟疾 qPCR 变为阳性。 评估包括临床健康检查、身体检查、生命体征和为寄生虫血症抽血（疟疾血膜、qPCR 和配子体 qPCR）和膜喂养以评估配子体的传递能力。 疟疾免疫学和 CBC 将在第 4 天和 qPCR 变为阳性的那一天进行。
在 qPCR 变为阳性后，将继续监测临床健康状况。 每天两次抽血以监测血液寄生虫血症并允许膜进食以评估配子体的传递能力。 疟疾免疫学、CBC和血液生化将在志愿者达到疟疾治疗标准的当天进行。
当达到疟疾幻灯片阳性和/或症状阈值时，研究医师将根据当地标准指南立即使用氯喹进行抗疟治疗。 将每天一次采集血液以检测疟疾（血片和 qPCR），直至临床康复且连续两次疟疾血片呈阴性（完成氯喹治疗疗程），志愿者将从医院出院。
如果任何志愿者在攻击后第 21 天没有疟疾血涂片呈阳性，则他们应开始为期 3 天的抗疟治疗（氯喹）疗程。
如果志愿者在挑战后但在达到疟疾治疗标准之前退出/被退出研究，则必须完成完整的、适当的、治愈性的抗疟治疗疗程
出院后，将在第 7 天、第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和抗疟治疗开始后 1 年进行门诊就诊。 将收集血液以通过血膜和 qPCR 检测疟疾寄生虫，并根据研究方案用于疟疾配子体 qPCR、膜喂养测定 (MFA)、疟疾免疫反应、CBC 和生物化学。
数据分析
CHMI 的安全性将通过对研究期间出现的不良事件和严重不良事件的频率、发生率和性质的描述性分析来评估。 由于这是一项在每个剂量组 2 名志愿者中进行的可行性研究，由于样本量有限，大多数分析将不会使用正式的统计假设检验，并且只会在数据库之前制定并最终确定一个简短的统计分析计划 (SAP)锁。
该研究将按照当前批准的方案、国际协调良好临床实践会议（ICH GCP）、相关法规和标准操作程序进行。 将评估数据是否符合协议以及与源文件相关的准确性。 按照书面标准操作程序，监查员将验证临床研究是否按照协议进行，数据是否生成、记录和报告。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
16
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Nicholas Day, MD
- 电话号码：2020 +66 (0)2 354 9170
- 邮箱：nickd@tropmedres.ac
研究联系人备份
- 姓名：Jetsumon Sattabongkot Prachumsri, Ph.D
- 电话号码：2022 +66 (0)2 354 9100
- 邮箱：jetsumon.pra@mahidol.ac.th
学习地点
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-
-
Bangkok、泰国、10400
- 招聘中
- Faculty of Tropical Medicine
-
接触：
- Borimas Hanboonkunupakarn, MD
- 电话号码：+66 (0)8 6 9705705
- 邮箱：borimas@tropmedres.ac
-
接触：
- Podjanee Jittamala, MD
- 电话号码：+66 (0)8 1956 3371
- 邮箱：podjanee@tropmedres.ac
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
20年 至 55年 (成人)
接受健康志愿者
是的
描述
纳入标准：
志愿者必须满足以下所有条件才有资格参加研究：
- 年龄在 20 至 55 岁之间且体重至少为 50 公斤的健康泰国成年人。
- 达菲抗原/趋化因子受体 (DARC) 阳性的红细胞
- 仅限女性：必须在研究期间持续有效避孕，直至挑战后 3 个月。
- 同意在研究过程中和抗疟治疗开始后 1 年内不献血。
- 愿意入住热带病医院进行临床监测，直至完成抗疟治疗且症状得到缓解。
- 愿意在 CHMI 之后接受治愈性抗疟治疗。
- 开始疟疾治疗后，愿意在曼谷及其附近居住 2 个月。
- 能用泰语读写。
- 提供参与试验的书面知情同意书
- 正确回答知情同意测验中的所有问题
- 教育水平：至少具有本科学历
排除标准：
如果符合以下任何一项，则志愿者不得参加研究：
- 阳性疟疾 qPCR 或疟疾胶片
- 存在研究者认为会使参与者处于过度风险或干扰研究结果的任何医疗状况（身体或心理）（例如身体或心理） 严重的潜在心脏、肾脏、肝脏或神经系统疾病；严重营养不良；先天性缺陷或发热状态）
- 存在慢性疾病或长期服用药物
- 在攻击前 30 天使用具有已知抗疟活性的全身性抗生素（例如 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、多西环素、四环素、克林霉素、红霉素、氟喹诺酮类和阿奇霉素）
- 使用免疫球蛋白或血液制品（例如 输血）在入组前 1 年的任何时间
- 在入组前 30 天内 (D0) 收到研究产品、任何疫苗，或计划在研究期间收到
- 之前接受过研究疫苗可能会影响试验数据的解释或研究者评估的间日疟原虫寄生虫。
- 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷状态，包括HIV感染、无脾、脾切除史、复发、严重感染和慢性感染
- 入组前 6 个月内使用过免疫抑制药物 (D0)（允许吸入和局部使用类固醇）
- 过敏性疾病史或可能因疟疾感染而加剧的反应
- 在研究过程中，通过阳性 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 测试、哺乳期或计划怀孕证明怀孕的女性参与者
- 使用抗疟药治疗的禁忌症（例如 氯喹、阿托伐醌/氯胍或双氢青蒿素/哌喹）
- 使用已知与本研究中将使用的抗疟药（氯喹、阿托伐醌/氯胍或双氢青蒿素/哌喹）具有潜在临床显着相互作用的药物
- 50 岁以下的一级和二级亲属中已知的心脏病阳性家族史
- 心律失常史，包括临床相关的心动过缓
- 先天性 QT 间期延长或猝死的家族史
- 已知会延长 QT 间期的任何临床状况，包括使用药物。
- 筛查心电图 (ECG) 显示校正心率 (QTc) ≥ 450 ms 的 QT 间期。
- 怀疑或已知或有酗酒史
- 怀疑或已知或有药物滥用史。
- 在研究期间的任何时间同时参加另一项临床研究
- 血红蛋白 < 11 克/分升
- 乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎病毒血清反应阳性
- 阳性媒介传播疾病（登革热、基孔肯雅热、寨卡病毒、日本脑炎、丝虫病）
确定如下定义的安全实验室值：
- AST 异常（男性 AST > 40 U/L，女性 > 32 U/L [正常范围上限]）
- ALT 异常（男性 ALT > 41 U/L，女性 > 33 U/L [正常范围上限]）
- 血清肌酐 (Scr) 异常（男性肌酐 [Cr] > 1.17 mg/dL，女性 > 0.95 mg/dL [正常范围上限]）
- 血尿素氮异常（BUN 6-20 mg/dl [正常范围]）
- 异常纠正了钙和镁的血液水平
- 恒河猴血型阴性
- 血液与接种物不相容
- 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 呈阳性
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：用全剂量血阶段接种物（纯）挑战
全剂量：一整瓶，含有大约 0.5 mL 的红细胞，将在 0.9% 盐水中重新溶解，总体积为 5 mL
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在 0.9% 生理盐水中重组的疟疾寄生红细胞接种物，总体积为 5 mL；用全剂量血期接种物（纯）进行挑战
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实验性的：用 1:5 稀释的血液阶段接种物进行挑战
1:5 稀释：五分之一的小瓶（含有大约 0.1 mL 的红细胞）将在 0.9% 的盐水中重建，总体积为 5 mL。
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在 0.9% 生理盐水中重组的疟疾寄生红细胞接种物，总体积为 5 mL；用 1:5 稀释的血液阶段接种物挑战
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实验性的：用 1:10 稀释的血液阶段接种物进行挑战
1:10 稀释：将十分之一的小瓶（含有大约 0.05 mL 的红细胞）在 0.9% 盐水中重新配制，总体积为 5 mL。
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在 0.9% 生理盐水中重组的疟疾寄生红细胞接种物，总体积为 5 mL；用 1:10 稀释的血液阶段接种物挑战
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实验性的：用 1:20 稀释的血液阶段接种物进行挑战
1:20 稀释：二十分之一的小瓶（含有大约 0.025 mL 的红细胞）将在 0.9% 盐水中重建，总体积为 5 mL。
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在 0.9% 生理盐水中重组的疟疾寄生红细胞接种物，总体积为 5 mL；用 1:20 稀释的血阶段接种物挑战
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血阶段控制的人间日疟原虫疟疾感染的治疗紧急不良事件的发生
大体时间：通过学习完成，一年多
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通过（严重）不良事件（AE）发生来衡量
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通过学习完成，一年多
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为未来的间日疟原虫 CHMI 研究选择最佳接种剂量，与最高浓度相比，这将是在可比时间范围内产生可靠感染的最低浓度。
大体时间：通过学习完成，一年多
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未来间日疟原虫 CHMI 研究的最佳接种剂量，与最高浓度相比，这将是在可比时间范围内产生可靠感染的最低浓度
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通过学习完成，一年多
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原发性间日疟原虫血期 CHMI 的可行性，通过成功感染来衡量（通过厚血膜 +/- 临床症状可检测到持续性寄生虫血症的发展）
大体时间：通过学习完成，一年多
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通过学习完成，一年多
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Pvs25 基因转录本拷贝数/microL 在每个时间点的几何平均值和标准差/误差
大体时间：挑战日；第 1 天至第 5 天或直至治疗当天以及后续几天直至研究完成，超过一年
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通过血液阶段挑战在实验性间日疟原虫感染中通过 qPCR 测量
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挑战日；第 1 天至第 5 天或直至治疗当天以及后续几天直至研究完成，超过一年
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受感染志愿者的配子体向按蚊蚊媒的传播性
大体时间：通过学习完成，一年多
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使用膜喂养法从受感染的志愿者到按蚊蚊子载体的配子体进行测量
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通过学习完成，一年多
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对原发性间日疟原虫感染的细胞免疫反应（单核细胞的频率、百分比 (%) 和表达水平）
大体时间：第 1 天、第 2 天、第 5 天、献血日、DayRx7、DayRx28、DayRx90、DayRx1 年
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包括先天性和适应性免疫细胞在内的免疫细胞在 PV 感染期间反应和表达（概况和频率）
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第 1 天、第 2 天、第 5 天、献血日、DayRx7、DayRx28、DayRx90、DayRx1 年
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不同感染阶段对原发性间日疟原虫感染的抗体和细胞因子反应水平
大体时间：第 1 天、第 2 天、第 5 天、献血日、DayRx7、DayRx28、DayRx90、DayRx1 年
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免疫细胞通过确定抗体反应水平和炎性细胞因子来防御 PV 抗原
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第 1 天、第 2 天、第 5 天、献血日、DayRx7、DayRx28、DayRx90、DayRx1 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Rahimi BA, Thakkinstian A, White NJ, Sirivichayakul C, Dondorp AM, Chokejindachai W. Severe vivax malaria: a systematic review and meta-analysis of clinical studies since 1900. Malar J. 2014 Dec 8;13:481. doi: 10.1186/1475-2875-13-481.
- Price RN, Tjitra E, Guerra CA, Yeung S, White NJ, Anstey NM. Vivax malaria: neglected and not benign. Am J Trop Med Hyg. 2007 Dec;77(6 Suppl):79-87.
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- Pybus BS, Marcsisin SR, Jin X, Deye G, Sousa JC, Li Q, Caridha D, Zeng Q, Reichard GA, Ockenhouse C, Bennett J, Walker LA, Ohrt C, Melendez V. The metabolism of primaquine to its active metabolite is dependent on CYP 2D6. Malar J. 2013 Jun 20;12:212. doi: 10.1186/1475-2875-12-212.
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- Payne RO, Milne KH, Elias SC, Edwards NJ, Douglas AD, Brown RE, Silk SE, Biswas S, Miura K, Roberts R, Rampling TW, Venkatraman N, Hodgson SH, Labbe GM, Halstead FD, Poulton ID, Nugent FL, de Graaf H, Sukhtankar P, Williams NC, Ockenhouse CF, Kathcart AK, Qabar AN, Waters NC, Soisson LA, Birkett AJ, Cooke GS, Faust SN, Woods C, Ivinson K, McCarthy JS, Diggs CL, Vekemans J, Long CA, Hill AV, Lawrie AM, Dutta S, Draper SJ. Demonstration of the Blood-Stage Plasmodium falciparum Controlled Human Malaria Infection Model to Assess Efficacy of the P. falciparum Apical Membrane Antigen 1 Vaccine, FMP2.1/AS01. J Infect Dis. 2016 Jun 1;213(11):1743-51. doi: 10.1093/infdis/jiw039. Epub 2016 Feb 4. Erratum In: J Infect Dis. 2016 Sep 15;214(6):978.
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- Griffin P, Pasay C, Elliott S, Sekuloski S, Sikulu M, Hugo L, Khoury D, Cromer D, Davenport M, Sattabongkot J, Ivinson K, Ockenhouse C, McCarthy J. Safety and Reproducibility of a Clinical Trial System Using Induced Blood Stage Plasmodium vivax Infection and Its Potential as a Model to Evaluate Malaria Transmission. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Dec 8;10(12):e0005139. doi: 10.1371/journal.pntd.0005139. eCollection 2016 Dec.
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- Odedra A, Mudie K, Kennedy G, Watts RE, Rossignol E, Mitchell H, Gower J, Rebelo M, Pava Z, Pawliw R, Woolley S, Lalloo DG, Robinson G, Lynch S, Collins KA, Amante F, McCarthy J. Safety and feasibility of apheresis to harvest and concentrate parasites from subjects with induced blood stage Plasmodium vivax infection. Malar J. 2021 Jan 14;20(1):43. doi: 10.1186/s12936-021-03581-w.
- Robinson S, Harris A, Atkinson S, Atterbury C, Bolton-Maggs P, Elliott C, Hawkins T, Hazra E, Howell C, New H, Shackleton T, Shreeve K, Taylor C. The administration of blood components: a British Society for Haematology Guideline. Transfus Med. 2018 Feb;28(1):3-21. doi: 10.1111/tme.12481. Epub 2017 Nov 6. No abstract available.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年5月23日
初级完成 (估计的)
2024年12月1日
研究完成 (估计的)
2024年12月1日
研究注册日期
首次提交
2021年7月28日
首先提交符合 QC 标准的
2021年10月6日
首次发布 (实际的)
2021年10月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年7月19日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年7月18日
最后验证
2023年7月1日
更多信息
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