Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een gecontroleerde menselijke Vivax-malaria-infectiestudie door middel van inoculatie van geïnfecteerde erytrocyten (MIST2)

8 januari 2026 bijgewerkt door: University of Oxford

Een klinisch onderzoek om de veiligheid en haalbaarheid van gecontroleerd bloedstadium Plasmodium Vivax menselijke malaria-infectie te beoordelen door middel van experimentele inoculatie van gecryopreserveerde geïnfecteerde erytrocyten bij gezonde Thaise volwassenen

De primaire doelstellingen van deze studie zijn het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid van bloedstadiumgecontroleerde menselijke P. vivax-malaria-infectie (CHMI) bij gezonde volwassen Thaise vrijwilligers door middel van experimentele injectie van gecryopreserveerde P. vivax-geïnfecteerde erytrocyten, en het kiezen van de optimale inoculatiedosis voor toekomstige P. vivax CHMI-onderzoeken. In deze studie zal CHMI in het bloedstadium worden uitgevoerd bij 8 vrijwilligers per inoculumvoorraad die elk zullen worden geïnfecteerd met P. vivax door experimentele injectie met gecryopreserveerde met P. vivax geïnfecteerde erytrocyten, die werden verzameld uit het gecontroleerde menselijke Plasmodium vivax-malaria-infectiemodel via experimentele sporozoite-infectie bij Thaise volwassenen (NCT04083508). Er zijn momenteel 2 voorraden inocula van 2 vrijwilligers in de NCT04083508-studie, die verschillende hoeveelheden en stadia van parasieten hebben.

Het totale aantal vrijwilligers van dit onderzoek zal maximaal 16 bedragen (8 vrijwilligers per inoculavoorraad). De vrijwilligers zullen nauwlettend worden gevolgd als opgenomen patiënten in het Ziekenhuis voor Tropische Ziekten en zullen worden behandeld volgens het onderzoeksvoorstel.

Deze studie wordt gefinancierd door de Britse Wellcome Trust. Het subsidiereferentienummer is Oxford/MORU: 212336/Z/18/Z en 212336/Z/18/A, en Mahidol University: 212336/A/18/Z en 212336/A/18/A.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie is een P. vivax-provocatiestudie bij mensen in het bloedstadium met als hoofddoel het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid van een provocatiemodel met behulp van twee banken gecryopreserveerde P. vivax-geïnfecteerde erytrocyten geproduceerd uit de NCT04083508-studie om de dosis van de inocula te identificeren. gebruikt in de toekomstige CHMI-onderzoeken.

Zestien gezonde Thaise volwassenen tussen 18 en 55 jaar zullen worden aangeworven bij de Clinical Therapeutics Unit (CTU) in het Hospital for Tropical Diseases, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok. De totale periode van deelname van elke vrijwilliger zal 13 maanden zijn: screeningproces van 2 weken voorafgaand aan de uitdaging op dag 0, ongeveer 2 weken inoculumproces tot het bereiken van de behandelingscriteria voor malaria en een follow-upperiode van 1 jaar na de behandeling van malaria. Alle opname- en uitsluitingscriteria worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat aan de geschiktheidscriteria is voldaan vóór dag 0.

Vrijwilligers worden een dag voor de uitgedaagde dag in het ziekenhuis opgenomen. Alle in aanmerking komende vrijwilligers zullen lichamelijk worden onderzocht. Serumzwangerschapstest (alleen vrouwen), malariadiagnose, volledig bloedbeeld (CBC) en biochemie worden getest. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-test en malaria-immunologische profielen zullen worden getest voor basisinformatie.

Op de uitgedaagde dag (dag 0) worden vier verschillende doses inoculum (één heel flesje, 1:5 verdunning, 1:10 verdunning en 1:20 verdunning) beoordeeld. Elke dosis inoculum wordt getest bij 2 vrijwilligers om de laagste concentratie te identificeren die binnen een praktisch tijdsbestek een betrouwbare infectie veroorzaakt. Per entbank zullen er dus 8 vrijwilligers ingeschreven zijn.

De beoordeling wordt herhaald in elke inoculumbank. Er zijn 2 inoculumbanken, dus 16 vrijwilligers zullen voor deze studie worden ingeschreven.

Vanaf dag 1 na de challenge worden de vrijwilligers eenmaal per dag beoordeeld totdat qPCR voor malaria positief wordt. De beoordeling omvat een klinische welzijnscontrole, lichamelijk onderzoek, vitale functies en bloedafname voor parasitemie (malariabloedfilm, qPCR en gametocyt qPCR) en membraanvoeding om de overdraagbaarheid van gametocyt te beoordelen. Malaria-immunologie en CBC worden uitgevoerd op dag 4 en de dag dat qPCR positief wordt.

Nadat qPCR positief is geworden, wordt de monitoring van het klinisch welzijn voortgezet. Er zal tweemaal daags bloed worden afgenomen om bloedparasitemie te controleren en membraanvoeding mogelijk te maken om de overdraagbaarheid van gametocyten te beoordelen. Malaria-immunologie, CBC en bloedbiochemie zullen worden uitgevoerd op de dag dat de vrijwilliger de behandelingscriteria voor malaria bereikt.

Wanneer de drempelwaarden voor positiviteit en/of symptomen van malaria zijn bereikt, zal de onderzoeksarts onmiddellijk een antimalariabehandeling met chloroquine voorschrijven volgens de lokale standaardrichtlijnen. Er zal één keer per dag bloed worden afgenomen om te testen op malaria (bloedfilms en qPCR) tot klinisch herstel en twee opeenvolgende malariabloedfilms negatief zijn (afronding van de chloroquine-behandelingskuur) en vrijwilligers uit het ziekenhuis worden ontslagen.

Als een vrijwilliger dag 21 na de provocatie bereikt zonder een positieve bloedfilm voor malaria, moet hij worden gestart met een 3-daagse antimalariakuur (chloroquine).

Als een vrijwilliger zich terugtrekt/wordt teruggetrokken uit het onderzoek na challenge maar voordat de criteria voor malariabehandeling zijn bereikt, moet een volledige, geschikte, curatieve kuur van antimalariatherapie worden voltooid

Na ontslag uit het ziekenhuis zijn er poliklinische bezoeken op dag 7, 28, 60, 90, 180 en 1 jaar na de start van de antimalariabehandeling. Bloed zal worden verzameld om malariaparasieten te detecteren door middel van bloedfilm en qPCR, en voor malariagametocyten qPCR, membraanvoedingstesten (MFA), malaria-immuunrespons, CBC en biochemie volgens het studieprotocol.

Gegevens analyse

De veiligheid van de CHMI zal worden beoordeeld door beschrijvende analyse van de frequentie, incidentie en aard van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die tijdens het onderzoek optreden. Aangezien dit een haalbaarheidsonderzoek is dat wordt uitgevoerd bij 2 vrijwilligers per doseringsgroep, zal voor de meeste analyses geen formele statistische hypothesetest worden gebruikt vanwege de beperkte steekproefomvang, en zal er slechts een kort statistisch analyseplan (SAP) worden ontwikkeld en afgerond voorafgaand aan de database. slot.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het huidige goedgekeurde protocol, de Internationale Conferentie over Harmonisatie-Goede Klinische Praktijken (ICH GCP), relevante voorschriften en standaardwerkwijzen. Gegevens worden beoordeeld op naleving van het protocol en nauwkeurigheid in relatie tot brondocumenten. Door schriftelijke standaardwerkprocedures te volgen, verifiëren de monitoren dat de klinische studie is uitgevoerd en dat gegevens zijn gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

48

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Thailand
      • Bangkok, Thailand, 10400
        • Werving
        • Faculty of Tropical Medicine
        • Contact:
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

20 jaar tot 55 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Beschrijving

Inclusiecriteria:

De vrijwilliger moet aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

  1. Gezonde Thaise volwassene van 20 tot 55 jaar met een gewicht van minimaal 50 kg.
  2. Rode bloedcellen positief voor de Duffy-antigeen/chemokinereceptor (DARC)
  3. Alleen vrouwen: Moet continue effectieve anticonceptie toepassen gedurende de onderzoeksperiode tot 3 maanden na de provocatie.
  4. Overeenkomst om af te zien van bloeddonatie tijdens de studie en gedurende 1 jaar na de start van de antimalariabehandeling.
  5. Bereid om te worden opgenomen in het Ziekenhuis voor Tropische Ziekten voor klinische monitoring, totdat de antimalariabehandeling is voltooid en hun symptomen zijn verdwenen.
  6. Bereid om een ​​curatieve antimalariabehandeling te ondergaan na CHMI.
  7. Bereid om 2 maanden in Bangkok en omgeving te verblijven na aanvang van de malariabehandeling.
  8. Thais kunnen lezen en schrijven.
  9. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek
  10. Beantwoord alle vragen over de geïnformeerde toestemmingsquiz correct
  11. Opleidingsniveau: heeft minimaal een bachelordiploma

Uitsluitingscriteria:

De vrijwilliger mag het onderzoek NIET betreden als een van de volgende situaties van toepassing is:

  1. Positieve malaria qPCR OF malariafilm
  2. Aanwezigheid van een medische aandoening (lichamelijk of psychisch) die naar het oordeel van de onderzoeker de deelnemer een onnodig risico zou geven of de resultaten van het onderzoek zou verstoren (bijv. ernstige onderliggende hart-, nier-, lever- of neurologische aandoening; ernstige ondervoeding; aangeboren afwijkingen of koorts)
  3. Aanwezigheid van chronische ziekte of chronisch gebruik van medicatie
  4. Gebruik van systemische antibiotica met bekende antimalaria-activiteit in de 30 dagen vóór provocatie (bijv. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycycline, tetracycline, clindamycine, erytromycine, fluorchinolonen en azitromycine)
  5. Gebruik van immunoglobulinen of bloedproducten (bijv. bloedtransfusie) op enig moment in het 1 jaar voorafgaand aan inschrijving
  6. Ontvangst van een onderzoeksproduct, een vaccin in de 30 dagen voorafgaand aan inschrijving (D0), of geplande ontvangst tijdens de onderzoeksperiode
  7. Voorafgaande ontvangst van een onderzoeksvaccin dat waarschijnlijk invloed heeft op de interpretatie van de onderzoeksgegevens of de P. vivax-parasiet zoals beoordeeld door de onderzoeker.
  8. Elke bevestigde of vermoede immunosuppressieve of immunodeficiënte toestand, inclusief HIV-infectie, asplenie, voorgeschiedenis van splenectomie, terugkerende, ernstige infecties en chronische infectie
  9. Immunosuppressieve medicatie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving (D0) (geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan)
  10. Geschiedenis van allergische aandoeningen of reacties die waarschijnlijk verergeren door malaria-infectie
  11. Vrouwelijke deelnemer die zwanger is, zoals blijkt uit een positieve bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-test, borstvoeding geeft of zwanger is tijdens de studie
  12. Contra-indicaties voor het gebruik van antimalariamiddelen (bijv. chloroquine, atovaquon/proguanil of dihydroartemisinine/piperaquine)
  13. Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze een mogelijk klinisch significante interactie hebben met het antimalariamiddel dat in deze studie zal worden gebruikt (chloroquine, atovaquon/proguanil of dihydroartemisinine/piperaquine)
  14. Bekende bestaande positieve familieanamnese bij zowel 1e als 2e graads familieleden < 50 jaar oud voor hartziekte
  15. Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder klinisch relevante bradycardie
  16. Familiegeschiedenis van aangeboren QT-verlenging of plotseling overlijden
  17. Elke klinische aandoening, inclusief het gebruik van medicijnen, waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
  18. Screening-elektrocardiogram (ECG) toont een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 450 ms.
  19. Vermoedelijk of bekend of voorgeschiedenis van alcoholmisbruik
  20. Vermoedelijk of bekend of voorgeschiedenis van drugsmisbruik.
  21. Gelijktijdig deelnemen aan een andere klinische studie, op elk moment tijdens de studieperiode
  22. Hemoglobine < 11 g/dL
  23. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen of seropositief voor hepatitis C-virus
  24. Positieve door vectoren overgedragen ziekten (dengue, chikungunya, zika, Japanse encefalitis, filaria)

  25. Bevinding op veiligheidslaboratoriumwaarden zoals hieronder gedefinieerd:

    • Abnormale ASAT (AST > 40 E/L voor mannen, en > 32 E/L voor vrouwen [bovenste normaalbereik])
    • Abnormale ALAT (ALAT > 41 E/L voor mannen, en > 33 E/L voor vrouwen [bovenste normale bereik])
    • Abnormaal serumcreatinine (Scr) (creatinine [Cr] > 1,17 mg/dl voor mannen en > 0,95 mg/dl voor vrouwen [bovenste normale bereik])
    • Abnormale bloedureumstikstof (BUN 6-20 mg/dl [normaal bereik])
    • Afwijkingen corrigeerden de calcium- en magnesiumspiegels in het bloed
  26. Bloedgroep Rhesus negatief
  27. Bloed onverenigbaar met het inoculum
  28. Positief voor coronavirusziekte 2019 (COVID-19)

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ander
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verdrievoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Beproeving met inoculum van een hele dosis bloedstadium (onverdund)
Hele dosis: één hele injectieflacon, die ongeveer 0,5 ml rode bloedcellen bevat, wordt gereconstitueerd in 0,9% zoutoplossing tot een totaal volume van 5 ml
Biologisch: Een inoculum van malaria parasiteerde rode bloedcellen met een hele dosis inoculum in het bloedstadium
Een inoculum van door malaria geparasiteerde rode bloedcellen gereconstitueerd in 0,9% normale zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml; provocatie met bloedstadium-inoculum met hele dosis (puur)
Experimenteel: Uitdaging met 1:5 verdunning bloedstadium inoculum
1:5 verdunning: een vijfde van een injectieflacon (met ongeveer 0,1 ml rode bloedcellen) wordt gereconstitueerd in 0,9% zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml.
Biologisch: Een inoculum van malaria parasiteerde rode bloedcellen met 1:5 verdunning bloedstadium inoculum
Een inoculum van door malaria geparasiteerde rode bloedcellen gereconstitueerd in 0,9% normale zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml; provocatie met 1:5 verdunning bloedstadium inoculum
Experimenteel: Uitdaging met 1:10 verdunning bloedstadium inoculum
1:10 verdunning: een tiende van een injectieflacon (met ongeveer 0,05 ml rode bloedcellen) wordt gereconstitueerd in 0,9% zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml.
Biologisch: Een inoculum van malaria parasiteerde rode bloedcellen met 1:10 verdunning bloedstadium inoculum
Een inoculum van door malaria geparasiteerde rode bloedcellen gereconstitueerd in 0,9% normale zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml; provocatie met 1:10 verdunning bloedstadium inoculum
Experimenteel: Uitdaging met 1:20 verdunning bloedstadium inoculum
1:20 verdunning: één twintig van een injectieflacon (met ongeveer 0,025 ml rode bloedcellen) wordt gereconstitueerd in 0,9% zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml.
Biologisch: Een inoculum van malaria parasiteerde rode bloedcellen met 1:20 verdunning bloedstadium inoculum
Een inoculum van door malaria geparasiteerde rode bloedcellen gereconstitueerd in 0,9% normale zoutoplossing, tot een totaal volume van 5 ml; challenge met 1:20 verdunning bloedstadium inoculum

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incident van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van bloedstadiumgecontroleerde humane P. vivax-malaria-infectie
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
Gemeten aan de hand van voorvallen van (ernstige) ongewenste voorvallen (AE).
Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
Het kiezen van de optimale inoculatiedosis voor toekomstige P. vivax CHMI-onderzoeken, wat de laagste concentratie zal zijn die een betrouwbare infectie veroorzaakt binnen een vergelijkbaar tijdsbestek in vergelijking met de hoogste concentratie.
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
De optimale inoculatiedosis voor toekomstige P. vivax CHMI-onderzoeken, wat de laagste concentratie zal zijn die een betrouwbare infectie veroorzaakt binnen een vergelijkbaar tijdsbestek in vergelijking met de hoogste concentratie
Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
Haalbaarheid van primaire CHMI in het bloedstadium van P. vivax, zoals gemeten door succesvolle infectie (ontwikkeling van detecteerbare persistente parasitemie door dikke bloedfilm +/- klinische symptomen)
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Geometrisch gemiddelde en standaarddeviatie/fout van Pvs25-gentranscriptkopienummer/microL op elk tijdstip
Tijdsspanne: Uitdagingsdag; dag 1 tot 5 of tot de dag van de behandeling en tijdens de daaropvolgende dagen van follow-up tot voltooiing van de studie, gedurende een jaar
Gemeten met qPCR bij experimentele P. vivax-infectie door provocatie in het bloedstadium
Uitdagingsdag; dag 1 tot 5 of tot de dag van de behandeling en tijdens de daaropvolgende dagen van follow-up tot voltooiing van de studie, gedurende een jaar
Overdraagbaarheid van gametocyten van de geïnfecteerde vrijwilliger naar de Anopheles-mugvector
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
Gemeten door gametocyten van de geïnfecteerde vrijwilliger tot de Anopheles-mugvector met behulp van de membraanvoedingstest
Door voltooiing van de studie, meer dan een jaar
Cellulaire immuunrespons op primaire P. vivax-infectie (frequenties, percentages (%) en expressieniveau van mononucleaire cellen)
Tijdsspanne: Dag 1, Dag 2, Dag 5, Dag van bloeddonatie, DagRx7, DagRx28, DagRx90, DagRx1 jaar
Immuuncellen inclusief aangeboren en adaptieve immuuncellen reageren en komen tot expressie tijdens de PV-infectie (profiel en frequentie)
Dag 1, Dag 2, Dag 5, Dag van bloeddonatie, DagRx7, DagRx28, DagRx90, DagRx1 jaar
Niveau van antilichamen en cytokineresponsen op primaire P. vivax-infectie tijdens verschillende infectiefasen
Tijdsspanne: Dag 1, Dag 2, Dag 5, Dag van bloeddonatie, DagRx7, DagRx28, DagRx90, DagRx1 jaar
Immuuncellen verdedigen PV-antigeen door het niveau van antilichaamrespons en ontstekingscytokine te bepalen
Dag 1, Dag 2, Dag 5, Dag van bloeddonatie, DagRx7, DagRx28, DagRx90, DagRx1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Oxford

Medewerkers

Wellcome Trust

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Nicholas Day, MD, University of Oxford

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

23 mei 2022

Primaire voltooiing (Geschat)

1 november 2026

Studie voltooiing (Geschat)

1 november 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 juli 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 oktober 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

7 oktober 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

12 januari 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 januari 2026

Laatst geverifieerd

1 januari 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • MAL21001

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Gegevens van vrijwilligers en resultaten van bloedanalyses die zijn opgeslagen in onze database kunnen worden gedeeld met andere onderzoekers voor gebruik in de toekomst. De andere onderzoekers krijgen echter geen informatie die de proefpersoon zou kunnen identificeren.

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Plasmodium Vivax-infectie

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Saint Lucia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren