PM14 administreras intravenöst till patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke (IC), erhållet före någon specifik studieprocedur.
2. Ålder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤1

4. För dosökningsfasen:

   Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerade solida tumörer för vilka ingen botande standardterapi existerar.

   För expansionsfasen:

   Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av en av följande maligniteter, för vilka standardbehandlingar har misslyckats eller är intoleranta mot standardbehandlingar som är kända för att ge kliniska fördelar:

   1. Gastrointestinala tumörer: kolorektal cancer, magcancer.
   2. Sarkom: liposarkom, leiomyosarkom, synovialt sarkom, Ewings sarkom.
   3. Tumörer med skadlig BRCA-mutation: epitelial äggstockscancer (inklusive primär buk- och äggledarcancer), bröstcancer, pankreascancer, prostatacancer eller andra maligniteter.
   4. Epitelial äggstockscancer (inklusive primär buk- och äggledarecancer) utan skadliga BRCA-mutationer i könsceller eller med okänd BRCA-status.
   5. Binjurebarkcarcinom.

5. Patienter som ingår i expansionsfasen måste uppfylla följande krav avseende det maximala antalet tidigare kemoterapiregimer (ingen gräns för biologiska behandlingar):

   1. Gastrointestinala tumörer: inte mer än tre tidigare kemoterapilinjer för kolorektal cancer; och inte mer än två tidigare kemoterapilinjer för magcancer.
   2. Sarkom: inte mer än två tidigare kemoterapilinjer för liposarkom, leiomyosarkom och synovialt sarkom; och inte mer än tre tidigare kemoterapilinjer för Ewings sarkom.
   3. Tumörer med skadlig BRCA-mutation i könsceller: inte mer än tre tidigare kemoterapilinjer för bröstcancer; och inte mer än två tidigare kemoterapilinjer för prostatacancer, äggstockscancer, pankreascancer, magkarcinom eller någon annan malignitet.
   4. Epitelial äggstockscancer med okänd BRCA-status eller inga skadliga BRCA-mutationer i könsceller: inte mer än tre tidigare kemoterapilinjer.
   5. Binjurebarkcancer: inte mer än en tidigare kemoterapilinje (exklusive mitotan som enstaka medel eller associerad med inga kemoterapeutiska medel).

   Observera: för detta kriterium kommer följande situationer att betraktas som en kemoterapilinje:

   • Adjuvant kemoterapi; neoadjuvant kemoterapi; både adjuvant och neoadjuvant kemoterapi (förutom om tiden till återfall var >12 månader, i vilket fall det inte kommer att betraktas som en linje); och
   • Byte av kemoterapi på grund av andra orsaker än PD, såsom toxicitet (i detta fall kommer de två linjerna att räknas som en enda linje).
6. Förväntad livslängd ≥3 månader.
7. Patienter med mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1 är berättigade under dosökningsfasen.

8. Patienter som ingår i expansionsfasen måste ha:

   1. Mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1 och/eller evaluerbar sjukdom med serummarkörer vid prostatacancer och äggstockscancer (enligt PSAWGR respektive GCIG specifika kriterier).
   2. Bekräftad progressiv sjukdom efter sista terapi vid studiestart.
9. Återhämtning till grad ≤1 från läkemedelsrelaterade biverkningar från tidigare behandlingar, exklusive alopeci och grad 1/2 asteni eller trötthet, enligt NCI-CTCAE v.4.

10. Laboratorievärden inom sju dagar före första infusionen:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/L, trombocytantal ≥100 x 10^9/L och hemoglobin ≥9 g/dL (patienter kan få transfusion för anemi enligt klinisk indikation innan studiestart).
    2. AST och ALT ≤3,0 x ULN.
    3. Totalt bilirubin ≤ULN (upp till 1,5 x ULN för patienter med Gilberts syndrom).
    4. Kreatininclearance ≥30 ml/min (beräknat med Cockcroft och Gaults formel).
    5. Serumalbumin ≥3 g/dL.

11. Uttvättningsperioder:

    1. Minst tre veckor sedan den senaste kemoterapin (sex veckor om behandlingen inkluderade nitrosoureas eller systemisk mitomycin C).
    2. Minst fyra veckor sedan den senaste monoklonala antikropps (MAb)-innehållande terapin eller kurativ strålbehandling (RT).
    3. Minst två veckor sedan den senaste biologiska/utredande singelbehandlingen (exklusive MAbs) och/eller palliativ RT (≤10 fraktioner eller ≤30 Gy total dos).
    4. Hos patienter med hormonkänslig bröstcancer som utvecklas under hormonbehandling (förutom luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger hos premenopausala kvinnor eller megestrolacetat), måste alla andra hormonbehandlingar avbrytas minst en vecka innan studiebehandlingen startar .
    5. Patienter med kastratresistent prostatacancer (CRPC) kan fortsätta att få hormonbehandling före och under studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

1. Samtidiga sjukdomar/tillstånd:

   1. Ökad hjärtrisk:

      • Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal behandling (≥160/100 mmHg).
      • Förekomst av kliniskt relevant valvulär sjukdom.
      • Historik med långt QT-syndrom.
      • Korrigerat QT-intervall (QTcF, Fridericia-korrigering) ≥450 msek på screeningelektrokardiogram (EKG).
      • Anamnes med ischemisk hjärtsjukdom, inklusive hjärtinfarkt, angina, kransarteriografi eller hjärtstresstest med fynd som överensstämmer med kranskärlsocklusion eller infarkt ≤6 månader före studiestart.
      • Historik med hjärtsvikt eller vänsterkammardysfunktion (vänsterkammars ejektionsfraktion [LVEF] under normala värden) genom multipel-gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiografi (ECHO).
      • EKG-avvikelser, inklusive något av följande: vänster grenblock, höger grenblock med vänster främre hemiblock, andra (Mobitz II) eller tredje gradens atrioventrikulära block.
      • Symtomatisk arytmi (exklusive anemi-relaterad sinusal takykardi grad ≤2) eller någon arytmi som kräver pågående behandling, och/eller förlängd QT-QTc grad ≥2; eller närvaro av instabilt förmaksflimmer. Patienter med stabilt förmaksflimmer under behandling är tillåtna förutsatt att de inte uppfyller några andra hjärt- eller förbjudna läkemedelsuteslutningskriterium.
      • Kliniskt signifikant vilobradykardi (<50 slag per minut).
      • Samtidig medicinering med risk för att inducera torsades de pointes, som inte kan avbrytas eller bytas till ett alternativt läkemedel innan PM14-dosering påbörjas.
      • Användning av en pacemaker.
   2. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling.
   3. Känd humant immunbristvirus (HIV) eller känd hepatit C-virus (HCV) infektion eller aktiv hepatit B.
   4. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med patientens deltagande i denna studie (t.ex. COVID-19).
2. Symtomatisk, högdos steroidkrävande och fortskridande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS). Undantag kommer att göras för (i) patienter som har avslutat strålbehandling minst fyra veckor före inkluderingen (asymtomatiska, icke-progredierande patienter som tar steroider i processen att redan minskas inom två veckor före inklusionen), och (ii) patienter med asymtomatisk hjärnmetastas utan behov av strålbehandling eller steroider.
3. Patienter med karcinomatös meningit oavsett klinisk stabilitet.
4. Tidigare benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller strålbehandling i mer än 35 % av benmärgen.
5. Tidigare behandling med trabectedin eller Lurbinectedin (PM01183) inom sex månader innan studiebehandlingen påbörjas.
6. Användning av (starka eller måttliga) hämmare eller starka inducerare av CYP3A4-aktivitet inom två veckor före den första infusionen av PM14.
7. Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i läkemedelsprodukten
8. Begränsning av patientens förmåga att följa behandlingen eller att följa protokollprocedurerna.
9. Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under försöksbehandling och i minst sex månader efter den senaste infusionen. Fertila manliga patienter måste gå med på att avstå från att föda barn eller donera spermier och att använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i fyra månader efter den sista infusionen. WOCBP som är partner till fertila manliga patienter måste använda en effektiv preventivmetod under patienternas behandling och i fyra månader efter den sista infusionen.