PM14 se podává intravenózně pacientům s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas (IC), získaný před jakýmkoli specifickým postupem studie.
2. Věk ≥18 let.
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. Pro fázi eskalace dávky:

   Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilých solidních nádorů, pro které neexistuje standardní kurativní terapie.

   Pro fázi rozšíření:

   Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou jedné z následujících malignit, u kterých standardní terapie selhala nebo netolerují standardní terapie, o kterých je známo, že poskytují klinický přínos:

   1. Gastrointestinální nádory: kolorektální karcinom, karcinom žaludku.
   2. Sarkomy: liposarkom, leiomyosarkom, synoviální sarkom, Ewingův sarkom.
   3. Nádory se škodlivou zárodečnou mutací BRCA: epiteliální rakovina vaječníků (včetně primární peritoneální rakoviny a rakoviny vejcovodů), rakovina prsu, rakovina slinivky, rakovina prostaty nebo jakékoli jiné malignity.
   4. Epiteliální karcinom vaječníků (včetně primárního karcinomu peritonea a vejcovodu) bez škodlivých zárodečných mutací BRCA nebo s neznámým stavem BRCA.
   5. Adrenokortikální karcinom.

5. Pacienti zařazení do expanzní fáze musí splňovat následující požadavky týkající se maximálního počtu předchozích chemoterapeutických režimů (bez omezení pro biologické terapie):

   1. Gastrointestinální nádory: ne více než tři předchozí linie chemoterapie pro kolorektální karcinom; a ne více než dvě předchozí linie chemoterapie pro rakovinu žaludku.
   2. Sarkomy: ne více než dvě předchozí linie chemoterapie pro liposarkom, leiomyosarkom a synoviální sarkom; a ne více než tři předchozí linie chemoterapie pro Ewingův sarkom.
   3. Nádory se škodlivou zárodečnou mutací BRCA: ne více než tři předchozí linie chemoterapie pro rakovinu prsu; a ne více než dvě předchozí linie chemoterapie pro rakovinu prostaty, rakovinu vaječníků, rakovinu slinivky břišní, karcinom žaludku nebo jakékoli jiné malignity.
   4. Epiteliální karcinom vaječníků s neznámým stavem BRCA nebo bez škodlivých zárodečných BRCA mutací: ne více než tři předchozí linie chemoterapie.
   5. Adrenokortikální karcinom: ne více než jedna předchozí linie chemoterapie (kromě mitotanu jako samostatného činidla nebo spojeného s žádnými chemoterapeutiky).

   Poznámka: pro účely tohoto kritéria budou následující situace považovány za jednu linii chemoterapie:

   • Adjuvantní chemoterapie; neoadjuvantní chemoterapie; adjuvantní i neoadjuvantní chemoterapie (kromě případů, kdy doba do relapsu byla >12 měsíců, v takovém případě nebude považována za jednu linii); a
   • Změna chemoterapie z jiných důvodů než PD, jako je toxicita (v tomto případě se dvě linie budou počítat jako jedna linie).
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
7. Pacienti s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním podle RECIST v.1.1 jsou vhodní během fáze eskalace dávky.

8. Pacienti zařazení do fáze expanze musí mít:

   1. Onemocnění měřitelné podle RECIST v.1.1 a/nebo onemocnění hodnotitelné pomocí sérových markerů v případě karcinomu prostaty a vaječníků (podle specifických kritérií PSAWGR, resp. GCIG).
   2. Potvrzené progresivní onemocnění po poslední terapii při vstupu do studie.
9. Zotavení do stupně ≤ 1 z nežádoucích účinků souvisejících s léky předchozí léčby, s výjimkou alopecie a astenie nebo únavy stupně 1/2, podle NCI-CTCAE v.4.

10. Laboratorní hodnoty během sedmi dnů před první infuzí:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/l, počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l a hemoglobin ≥9 g/dl (pacientům lze před vstupem do studie podat transfuzi kvůli anémii, jak je klinicky indikováno).
    2. AST a ALT ≤ 3,0 x ULN.
    3. Celkový bilirubin ≤ULN (až 1,5 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
    4. Clearance kreatininu ≥30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce).
    5. Sérový albumin ≥3 g/dl.

11. Období vymývání:

    1. Nejméně tři týdny od poslední chemoterapie (šest týdnů, pokud léčba zahrnovala nitrosomočoviny nebo systémový mitomycin C).
    2. Nejméně čtyři týdny od poslední terapie obsahující monoklonální protilátky (MAb) nebo kurativní radioterapie (RT).
    3. Nejméně dva týdny od poslední biologické/zkušební monoterapie (kromě MAb) a/nebo paliativní RT (≤10 frakcí nebo ≤30 Gy celková dávka).
    4. U pacientek s hormonálně senzitivním karcinomem prsu progredujícím během hormonální terapie (kromě analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) u žen před menopauzou nebo megestrol acetátu) musí být všechny ostatní hormonální terapie ukončeny nejméně jeden týden před zahájením studijní léčby .
    5. Pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) mohou pokračovat v hormonální léčbě před a během studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Doprovodná onemocnění/stavy:

   1. Zvýšené srdeční riziko:

      • Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální léčbě (≥160/100 mmHg).
      • Přítomnost klinicky relevantního onemocnění chlopní.
      • Syndrom dlouhého QT v anamnéze.
      • Korigovaný QT interval (QTcF, korekce Fridericia) ≥450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).
      • Ischemická choroba srdeční v anamnéze, včetně infarktu myokardu, anginy pectoris, koronární arteriografie nebo zátěžového vyšetření srdce s nálezy odpovídajícími koronární okluzi nebo infarktu ≤ 6 měsíců před vstupem do studie.
      • Srdeční selhání nebo dysfunkce levé komory v anamnéze (ejekční frakce levé komory [LVEF] pod normálními hodnotami) na základě vícenásobné akvizice (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO).
      • Abnormality EKG, včetně některého z následujících: blok levého raménka, blokáda pravého raménka s levým předním hemiblokem, atrioventrikulární blok druhého (Mobitz II) nebo třetího stupně.
      • Symptomatická arytmie (s výjimkou sinusové tachykardie související s anémií stupně ≤2) nebo jakákoli arytmie vyžadující pokračující léčbu a/nebo prodloužené QT-QTc stupně ≥2; nebo přítomnost nestabilní fibrilace síní. Pacienti se stabilní fibrilací síní při léčbě jsou povoleni za předpokladu, že nesplňují žádné jiné kardiologické nebo zakázané kritérium vyloučení léků.
      • Klinicky významná klidová bradykardie (<50 tepů za minutu).
      • Souběžná medikace s rizikem vyvolání torsades de pointes, která nemůže být vysazena nebo převedena na alternativní lék před zahájením dávkování PM14.
      • Použití kardiostimulátoru.
   2. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
   3. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní hepatitida B.
   4. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta v této studii (např. COVID-19).
2. Symptomatické, vysoké dávky steroidů vyžadující a progredující onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Výjimky budou učiněny pro (i) pacienty, kteří dokončili radioterapii alespoň čtyři týdny před zařazením (asymptomatičtí, neprogredující pacienti užívající steroidy v procesu, kdy se již během dvou týdnů před zařazením snižovali), a (ii) pacienti s asymptomatické mozkové metastázy bez nutnosti radioterapie nebo steroidů.
3. Pacienti s karcinomatózní meningitidou bez ohledu na klinickou stabilitu.
4. Předchozí transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo radiační terapie u více než 35 % kostní dřeně.
5. Předchozí léčba trabektedinem nebo Lurbinectedinem (PM01183) během šesti měsíců před zahájením studijní léčby.
6. Použití (silných nebo středně silných) inhibitorů nebo silných induktorů aktivity CYP3A4 během dvou týdnů před první infuzí PM14.
7. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku léčivého přípravku
8. Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčbu nebo dodržovat protokolární postupy.
9. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění během zkušební léčby a po dobu nejméně šesti měsíců po poslední infuzi. Fertilní pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží otcovství nebo darování spermatu a že budou během léčby a čtyři měsíce po poslední infuzi používat účinnou metodu antikoncepce. WOCBP, kteří jsou partnery fertilních pacientů mužského pohlaví, musí během léčby pacientů a čtyři měsíce po poslední infuzi používat účinnou metodu antikoncepce.