PM14, вводимый внутривенно пациентам с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Добровольно подписанное и датированное письменное информированное согласие (ИС), полученное до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования.
2. Возраст ≥18 лет.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) ≤1

4. Для фазы повышения дозы:

   Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом солидных опухолей поздних стадий, для которых не существует стандартной лечебной терапии.

   Для этапа расширения:

   Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом одного из следующих злокачественных новообразований, для которых стандартные методы лечения оказались неэффективными или которые не переносят стандартные методы лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу:

   1. Опухоли желудочно-кишечного тракта: колоректальный рак, рак желудка.
   2. Саркомы: липосаркома, лейомиосаркома, синовиальная саркома, саркома Юинга.
   3. Опухоли с вредной зародышевой мутацией BRCA: эпителиальный рак яичников (включая первичный рак брюшины и маточной трубы), рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или любые другие злокачественные новообразования.
   4. Эпителиальный рак яичников (включая первичный рак брюшины и фаллопиевых труб) без вредных мутаций зародышевой линии BRCA или с неизвестным статусом BRCA.
   5. Адренокортикальная карцинома.

5. Пациенты, включенные в фазу расширения, должны соответствовать следующим требованиям в отношении максимального количества предшествующих режимов химиотерапии (без ограничений для биологической терапии):

   1. Опухоли желудочно-кишечного тракта: не более трех предшествующих линий химиотерапии колоректального рака; и не более двух предшествующих линий химиотерапии рака желудка.
   2. Саркомы: не более двух предшествующих линий химиотерапии липосаркомы, лейомиосаркомы и синовиальной саркомы; и не более трех предшествующих линий химиотерапии саркомы Юинга.
   3. Опухоли с вредной мутацией BRCA зародышевой линии: не более трех предшествующих линий химиотерапии рака молочной железы; и не более двух предшествующих линий химиотерапии для рака предстательной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы, карциномы желудка или любых других злокачественных новообразований.
   4. Эпителиальный рак яичников с неизвестным статусом BRCA или без вредных мутаций BRCA зародышевой линии: не более трех предшествующих линий химиотерапии.
   5. Рак коры надпочечников: не более одной предшествующей линии химиотерапии (за исключением митотана в качестве единственного агента или в сочетании с отсутствием химиотерапевтических агентов).

   Примечание: для целей этого критерия следующие ситуации будут рассматриваться как одна линия химиотерапии:

   • Адъювантная химиотерапия; неоадъювантная химиотерапия; как адъювантная, так и неоадъювантная химиотерапия (за исключением случаев, когда время до рецидива составляло >12 месяцев, и в этом случае она не будет рассматриваться как одна линия); и
   • Изменение химиотерапии по причинам, отличным от БП, таким как токсичность (в этом случае две линии будут считаться одной линией).
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
7. Пациенты с измеримым или неизмеримым заболеванием в соответствии с RECIST v.1.1 имеют право на участие в фазе повышения дозы.

8. Пациенты, включенные в фазу расширения, должны иметь:

   1. Поддающееся измерению заболевание по RECIST v.1.1 и/или поддающееся оценке заболевание по сывороточным маркерам в случае рака предстательной железы и яичников (согласно специальным критериям PSAWGR и GCIG соответственно).
   2. Подтвержденное прогрессирующее заболевание после последней терапии при включении в исследование.
9. Восстановление до степени ≤1 от НЯ, связанных с лекарственными препаратами предыдущего лечения, за исключением алопеции и астении или утомляемости 1/2 степени, согласно NCI-CTCAE v.4.

10. Лабораторные показатели в течение семи дней до первой инфузии:

    1. АЧН ≥1,5 x 10^9/л, количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л и гемоглобин ≥9 г/дл (пациенты могут быть перелиты по поводу анемии по клиническим показаниям до включения в исследование).
    2. АСТ и АЛТ ≤3,0 х ВГН.
    3. Общий билирубин ≤ВГН (до 1,5 х ВГН у больных с синдромом Жильбера).
    4. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин (рассчитан по формуле Кокрофта и Голта).
    5. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл.

11. Периоды вымывания:

    1. Не менее трех недель после последней химиотерапии (шесть недель, если терапия включала нитрозомочевину или системный митомицин С).
    2. Не менее четырех недель после последней терапии, содержащей моноклональные антитела (MAb), или лечебной лучевой терапии (ЛТ).
    3. Не менее двух недель после последней биологической/исследуемой монотерапии (исключая моноклональные антитела) и/или паллиативной ЛТ (≤10 фракций или ≤30 Гр в общей дозе).
    4. У пациентов с гормоночувствительным раком молочной железы, прогрессирующим во время гормональной терапии (за исключением аналогов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) у женщин в пременопаузе или мегестрола ацетата), все другие виды гормональной терапии должны быть прекращены по крайней мере за одну неделю до начала исследуемого лечения. .
    5. Пациенты с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) могут продолжать получать гормональную терапию до и во время исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Сопутствующие заболевания/состояния:

   1. Повышенный сердечный риск:

      • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное лечение (≥160/100 мм рт.ст.).
      • Наличие клинически значимого порока сердца.
      • Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
      • Скорректированный интервал QT (QTcF, коррекция Фридериция) ≥450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ).
      • История ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда, стенокардию, коронарную артериографию или сердечный нагрузочный тест с результатами, соответствующими коронарной окклюзии или инфаркту ≤6 месяцев до включения в исследование.
      • Сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка в анамнезе (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ниже нормальных значений) по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО).
      • Нарушения ЭКГ, включая любое из следующего: блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса с левой передней полублокадой, атриовентрикулярная блокада второй (Мобитц II) или третьей степени.
      • Симптоматическая аритмия (за исключением связанной с анемией синусовой тахикардии ≤2 степени) или любая аритмия, требующая постоянного лечения, и/или удлинение интервала QT-QTc ≥2 степени; или наличие нестабильной мерцательной аритмии. Пациенты со стабильной фибрилляцией предсердий, получающие лечение, допускаются при условии, что они не соответствуют никаким другим кардиальным критериям или критериям исключения запрещенных препаратов.
      • Клинически значимая брадикардия в покое (<50 ударов в минуту).
      • Сопутствующее лечение с риском развития пируэтной желудочковой тахикардии, которое нельзя отменить или заменить на другой препарат до начала приема PM14.
      • Использование кардиостимулятора.
   2. Активная инфекция, требующая системного лечения.
   3. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная инфекция вируса гепатита С (ВГС) или активный гепатит В.
   4. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в этом исследовании (например, COVID-19).
2. Симптоматическое, требующее высоких доз стероидов и прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Исключения будут сделаны для (i) пациентов, завершивших лучевую терапию не менее чем за четыре недели до включения (бессимптомные, непрогрессирующие пациенты, принимающие стероиды в процессе снижения дозы в течение двух недель до включения), и (ii) пациентов с бессимптомное метастазирование в головной мозг без необходимости лучевой терапии или стероидов.
3. Пациенты с карциноматозным менингитом независимо от клинической стабильности.
4. Предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток или лучевая терапия в более чем 35% костного мозга.
5. Предшествующее лечение трабектедином или лурбинектином (PM01183) в течение шести месяцев до начала исследуемого лечения.
6. Использование (сильных или умеренных) ингибиторов или сильных индукторов активности CYP3A4 в течение двух недель до первой инфузии PM14.
7. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного препарата.
8. Ограничение возможности пациента соблюдать лечение или следовать протокольным процедурам.
9. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, чтобы избежать беременности во время пробного лечения и в течение как минимум шести месяцев после последней инфузии. Фертильные пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться от зачатия ребенка или донорства спермы и использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение четырех месяцев после последней инфузии. WOCBP, которые являются партнерами фертильных пациентов мужского пола, должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения пациентов и в течение четырех месяцев после последней инфузии.