PM14 administreret intravenøst ​​til patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke (IC), opnået forud for enhver specifik undersøgelsesprocedure.
2. Alder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤1

4. For dosiseskaleringsfasen:

   Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskredne solide tumorer, for hvem der ikke findes helbredende standardterapi.

   Til udvidelsesfasen:

   Patienter med patologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende maligniteter, for hvem standardbehandlingsbehandlinger har slået fejl eller er intolerante over for standardbehandlingsterapier, der vides at give kliniske fordele:

   1. Gastrointestinale tumorer: tyktarmskræft, mavekræft.
   2. Sarkomer: liposarkom, leiomyosarkom, synovial sarkom, Ewings sarkom.
   3. Tumorer med skadelig germline BRCA-mutation: epitelial ovariecancer (inklusive primær peritoneal- og æggelederkræft), brystkræft, bugspytkirtelkræft, prostatacancer eller andre maligne sygdomme.
   4. Epitelial ovariecancer (herunder primær peritoneal- og æggeledercancer) uden skadelige kimlinie-BRCA-mutationer eller med ukendt BRCA-status.
   5. Binyrebarkcarcinom.

5. Patienter inkluderet i ekspansionsfasen skal opfylde følgende krav vedrørende det maksimale antal tidligere kemoterapiregimer (ingen grænse for biologiske behandlinger):

   1. Gastrointestinale tumorer: ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer for kolorektal cancer; og ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer for mavekræft.
   2. Sarkomer: ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer for liposarkom, leiomyosarkom og synovialt sarkom; og ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer for Ewings sarkom.
   3. Tumorer med skadelig germline BRCA-mutation: ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer for brystkræft; og ikke mere end to tidligere kemoterapilinjer for prostatacancer, ovariecancer, bugspytkirtelcancer, gastrisk carcinom eller enhver anden malignitet.
   4. Epitelial ovariecancer med ukendt BRCA-status eller ingen skadelige kimlinje-BRCA-mutationer: ikke mere end tre tidligere kemoterapilinjer.
   5. Binyrebarkkræft: ikke mere end én tidligere kemoterapilinje (eksklusive mitotan som enkeltstof eller forbundet med ingen kemoterapeutiske midler).

   Bemærk: I forbindelse med dette kriterium vil følgende situationer blive betragtet som én kemoterapilinje:

   • Adjuverende kemoterapi; neoadjuverende kemoterapi; både adjuverende og neoadjuverende kemoterapi (undtagen hvis tid til tilbagefald var >12 måneder, i hvilket tilfælde det ikke vil blive betragtet som én linje); og
   • Ændring af kemoterapi på grund af andre årsager end PD, såsom toksicitet (i dette tilfælde vil de to linjer tælle som en enkelt linje).
6. Forventet levetid ≥3 måneder.
7. Patienter med målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1 er kvalificerede under dosiseskaleringsfasen.

8. Patienter inkluderet i udvidelsesfasen skal have:

   1. Målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1 og/eller evaluerbar sygdom ved serummarkører i tilfælde af prostata- og ovariecancer (i henhold til henholdsvis PSAWGR- og GCIG-specifikke kriterier).
   2. Bekræftet progressiv sygdom efter sidste behandling ved studiestart.
9. Genopretning til grad ≤1 fra lægemiddelrelaterede bivirkninger fra tidligere behandlinger, ekskl. alopeci og grad 1/2 asteni eller træthed, ifølge NCI-CTCAE v.4.

10. Laboratorieværdier inden for syv dage før første infusion:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/L, trombocyttal ≥100 x 10^9/L og hæmoglobin ≥9 g/dL (patienter kan få transfunderet for anæmi som klinisk indiceret før undersøgelsens start).
    2. AST og ALT ≤3,0 x ULN.
    3. Total bilirubin ≤ULN (op til 1,5 x ULN for patienter med Gilberts syndrom).
    4. Kreatininclearance ≥30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gaults formel).
    5. Serumalbumin ≥3 g/dL.

11. Udvaskningsperioder:

    1. Mindst tre uger siden sidste kemoterapi (seks uger, hvis behandlingen omfattede nitrosoureas eller systemisk mitomycin C).
    2. Mindst fire uger siden sidste monoklonalt antistof (MAb)-holdig behandling eller helbredende strålebehandling (RT).
    3. Mindst to uger siden sidste biologiske/undersøgelsesbehandling med enkeltstof (eksklusive MAbs) og/eller palliativ RT (≤10 fraktioner eller ≤30 Gy total dosis).
    4. Hos patienter med hormonfølsom brystkræft, der udvikler sig under hormonbehandling (undtagen luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH)-analoger hos præmenopausale kvinder eller megestrolacetat), skal alle andre hormonbehandlinger stoppes mindst en uge før studiebehandlingsstart .
    5. Patienter med kastratresistent prostatacancer (CRPC) kan fortsætte med at modtage hormonbehandling før og under undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidige sygdomme/tilstande:

   1. Øget hjerterisiko:

      • Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal behandling (≥160/100 mmHg).
      • Tilstedeværelse af klinisk relevant klapsygdom.
      • Anamnese med langt QT-syndrom.
      • Korrigeret QT-interval (QTcF, Fridericia-korrektion) ≥450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
      • Anamnese med iskæmisk hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt, angina, koronar arteriografi eller hjertestresstest med fund i overensstemmelse med koronar okklusion eller infarkt ≤6 måneder før studiestart.
      • Anamnese med hjertesvigt eller venstre ventrikulær dysfunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] under normale værdier) ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO).
      • EKG-abnormiteter, herunder en eller flere af følgende: venstre grenblok, højre grenblok med venstre forreste hemiblok, anden (Mobitz II) eller tredje grads atrioventrikulær blokering.
      • Symptomatisk arytmi (eksklusive anæmi-relateret sinusal takykardi grad ≤2) eller enhver arytmi, der kræver løbende behandling, og/eller forlænget QT-QTc grad ≥2; eller tilstedeværelse af ustabil atrieflimren. Patienter med stabilt atrieflimren under behandling er tilladt, forudsat at de ikke opfylder andre kardiale eller forbudte lægemiddeludelukkelseskriterier.
      • Klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 slag i minuttet).
      • Samtidig medicinering med risiko for at inducere torsades de pointes, som ikke kan seponeres eller skiftes til et alternativt lægemiddel før start af PM14-dosering.
      • Brug af en pacemaker.
   2. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
   3. Kendt human immundefektvirus (HIV) eller kendt hepatitis C virus (HCV) infektion eller aktiv hepatitis B.
   4. Enhver anden større sygdom, der efter investigators vurdering vil øge risikoen i forbindelse med patientens deltagelse i denne undersøgelse væsentligt (f.eks. COVID-19).
2. Symptomatisk, højdosis steroid-krævende og fremadskridende sygdom i centralnervesystemet (CNS). Der vil blive gjort undtagelser for (i) patienter, der har afsluttet strålebehandling mindst fire uger før inklusion (asymptomatiske, ikke-progressive patienter, der tager steroider i færd med at blive nedtrappet inden for to uger før inklusion), og (ii) patienter med asymptomatisk hjernemetastase uden behov for strålebehandling eller steroider.
3. Patienter med karcinomatøs meningitis uanset klinisk stabilitet.
4. Tidligere knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller strålebehandling i mere end 35 % af knoglemarven.
5. Forudgående behandling med trabectedin eller Lurbinectedin (PM01183) inden for seks måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
6. Brug af (stærke eller moderate) hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4-aktivitet inden for to uger før den første infusion af PM14.
7. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i lægemidlet
8. Begrænsning af patientens mulighed for at overholde behandlingen eller følge protokolprocedurerne.
9. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet under forsøgsbehandling og i mindst seks måneder efter den sidste infusion. Fertile mandlige patienter skal acceptere at afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd og at bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i fire måneder efter den sidste infusion. WOCBP, der er partnere til fertile mandlige patienter, skal anvende en effektiv præventionsmetode under patienternes behandling og i fire måneder efter sidste infusion.