PM14 intraveneus toegediend aan patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming (IC), verkregen voorafgaand aan een specifieke studieprocedure.
2. Leeftijd ≥18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) ≤1

4. Voor de dosisescalatiefase:

   Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van gevorderde solide tumoren voor wie geen curatieve standaardtherapie bestaat.

   Voor de uitbreidingsfase:

   Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van een van de volgende maligniteiten, voor wie de standaardtherapieën hebben gefaald, of die intolerant zijn voor standaardbehandelingen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren:

   1. Gastro-intestinale tumoren: colorectale kanker, maagkanker.
   2. Sarcomen: liposarcoom, leiomyosarcoom, synoviaal sarcoom, Ewing-sarcoom.
   3. Tumoren met een schadelijke BRCA-mutatie in de kiembaan: epitheliale eierstokkanker (inclusief primaire buikvlies- en eileiderkanker), borstkanker, pancreaskanker, prostaatkanker of andere maligniteiten.
   4. Epitheliale eierstokkanker (inclusief primaire peritoneale en eileiderkanker) zonder schadelijke BRCA-mutaties in de kiembaan of met onbekende BRCA-status.
   5. Bijnierschorscarcinoom.

5. Patiënten die zijn opgenomen in de uitbreidingsfase moeten voldoen aan de volgende vereisten met betrekking tot het maximale aantal eerdere chemotherapieregimes (geen limiet voor biologische therapieën):

   1. Gastro-intestinale tumoren: niet meer dan drie eerdere chemotherapielijnen voor colorectale kanker; en niet meer dan twee eerdere chemotherapielijnen voor maagkanker.
   2. Sarcomen: niet meer dan twee eerdere chemotherapielijnen voor liposarcoom, leiomyosarcoom en synoviaal sarcoom; en niet meer dan drie eerdere chemotherapielijnen voor Ewing-sarcoom.
   3. Tumoren met schadelijke BRCA-mutatie in de kiembaan: niet meer dan drie eerdere chemotherapielijnen voor borstkanker; en niet meer dan twee eerdere chemotherapielijnen voor prostaatkanker, eierstokkanker, alvleesklierkanker, maagcarcinoom of andere maligniteiten.
   4. Epitheliale eierstokkanker met onbekende BRCA-status of geen schadelijke BRCA-mutaties in de kiembaan: niet meer dan drie eerdere chemotherapielijnen.
   5. Bijnierschorskanker: niet meer dan één eerdere chemotherapielijn (exclusief mitotane als monotherapie of geassocieerd met geen chemotherapeutische middelen).

   Opmerking: voor de toepassing van dit criterium worden de volgende situaties als één chemotherapielijn beschouwd:

   • Adjuvante chemotherapie; neoadjuvante chemotherapie; zowel adjuvante als neoadjuvante chemotherapie (behalve als de tijd tot terugval >12 maanden was, in welk geval het niet als één regel wordt beschouwd); En
   • Verandering van chemotherapie om andere redenen dan PD, zoals toxiciteit (in dit geval tellen de twee lijnen als één lijn).
6. Levensverwachting ≥3 maanden.
7. Patiënten met een meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1 komen in aanmerking tijdens de dosisescalatiefase.

8. Patiënten opgenomen in de uitbreidingsfase moeten:

   1. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1 en/of evalueerbare ziekte door serummarkers in geval van prostaat- en eierstokkanker (volgens respectievelijk de PSAWGR en de GCIG specifieke criteria).
   2. Bevestigde progressieve ziekte na laatste therapie bij aanvang van de studie.
9. Herstel tot graad ≤1 van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen van eerdere behandelingen, met uitzondering van alopecia en graad 1/2 asthenie of vermoeidheid, volgens de NCI-CTCAE v.4.

10. Laboratoriumwaarden binnen zeven dagen voorafgaand aan de eerste infusie:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥100 x 10^9/l en hemoglobine ≥9 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen voor bloedarmoede, zoals klinisch geïndiceerd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).
    2. ASAT en ALAT ≤3,0 x ULN.
    3. Totaal bilirubine ≤ULN (tot 1,5 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
    4. Creatinineklaring ≥30 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault).
    5. Serumalbumine ≥3 g/dL.

11. Wasperiodes:

    1. Ten minste drie weken sinds de laatste chemotherapie (zes weken als de therapie nitrosourea of ​​systemische mitomycine C omvatte).
    2. Ten minste vier weken sinds de laatste monoklonale antilichaam (MAb)-bevattende therapie of curatieve radiotherapie (RT).
    3. Ten minste twee weken sinds de laatste biologische/onderzoekstherapie met enkelvoudig middel (exclusief MAb's) en/of palliatieve RT (≤10 fracties of ≤30 Gy totale dosis).
    4. Bij patiënten met hormoongevoelige borstkanker die voortschrijdt tijdens hormoontherapie (behalve luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen bij premenopauzale vrouwen of megestrolacetaat), moeten alle andere hormonale therapieën ten minste één week voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet. .
    5. Patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC) mogen voorafgaand aan en tijdens de studiebehandeling hormoontherapie blijven krijgen.

Uitsluitingscriteria:

1. Bijkomende ziekten/aandoeningen:

   1. Verhoogd hartrisico:

      • Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale behandeling (≥160/100 mmHg).
      • Aanwezigheid van klinisch relevante klepziekte.
      • Geschiedenis van het lange QT-syndroom.
      • Gecorrigeerd QT-interval (QTcF, Fridericia-correctie) ≥450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG).
      • Voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, waaronder myocardinfarct, angina pectoris, coronaire arteriografie of cardiale stresstesten met bevindingen die consistent zijn met coronaire occlusie of infarct ≤6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
      • Geschiedenis van hartfalen of linkerventrikeldisfunctie (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] onder normale waarden) door multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiografie (ECHO).
      • ECG-afwijkingen, waaronder een van de volgende: linkerbundeltakblok, rechterbundeltakblok met linker anterieure hemiblok, tweede (Mobitz II) of derdegraads atrioventriculair blok.
      • Symptomatische aritmie (met uitzondering van aan anemie gerelateerde sinustachycardie graad ≤2) of elke aritmie die voortdurende behandeling vereist, en/of verlengde QT-QTc graad ≥2; of aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren. Patiënten met stabiel atriumfibrilleren tijdens de behandeling zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan enig ander uitsluitingscriterium voor cardiale of verboden geneesmiddelen.
      • Klinisch significante bradycardie in rust (<50 slagen per minuut).
      • Gelijktijdige medicatie met het risico torsades de pointes te induceren, die niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een alternatief geneesmiddel voordat met de dosering van PM14 wordt begonnen.
      • Gebruik van een pacemaker.
   2. Actieve infectie die systemische behandeling vereist.
   3. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of actieve hepatitis B.
   4. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met de deelname van de patiënt aan dit onderzoek aanzienlijk zal verhogen (bijv. COVID-19).
2. Symptomatische, hoge dosis steroïden vereisende en voortschrijdende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Uitzonderingen worden gemaakt voor (i) patiënten die ten minste vier weken voor inclusie radiotherapie hebben ondergaan (asymptomatische, niet-progressieve patiënten die steroïden gebruiken en binnen twee weken voor inclusie al worden afgebouwd), en (ii) patiënten met asymptomatische hersenmetastasen zonder noodzaak van radiotherapie of steroïden.
3. Patiënten met carcinomateuze meningitis ongeacht klinische stabiliteit.
4. Eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie, of bestralingstherapie in meer dan 35% van het beenmerg.
5. Voorafgaande behandeling met trabectedine of lurbinectedine (PM01183) binnen zes maanden voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
6. Gebruik van (sterke of matige) remmers of sterke inductoren van CYP3A4-activiteit binnen twee weken voorafgaand aan de eerste infusie van PM14.
7. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het geneesmiddel
8. Beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan de behandeling te houden of de protocolprocedures te volgen.
9. Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de proefbehandeling en gedurende ten minste zes maanden na de laatste infusie. Vruchtbare mannelijke patiënten moeten afzien van het verwekken van een kind of het doneren van sperma en het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de behandeling en gedurende vier maanden na de laatste infusie. WOCBP die partners zijn van vruchtbare mannelijke patiënten moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling van de patiënt en gedurende vier maanden na het laatste infuus.