PM14 administrert intravenøst ​​til pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert og datert skriftlig informert samtykke (IC), innhentet før en spesifikk studieprosedyre.
2. Alder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤1

4. For doseeskaleringsfasen:

   Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avanserte solide svulster som det ikke finnes noen kurativ standardbehandling for.

   For utvidelsesfasen:

   Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av en av følgende maligniteter, for hvem standardbehandlingsbehandlinger har sviktet, eller er intolerante overfor standardbehandlingsterapier som er kjent for å gi kliniske fordeler:

   1. Gastrointestinale svulster: tykktarmskreft, magekreft.
   2. Sarkomer: liposarkom, leiomyosarkom, synovialt sarkom, Ewings sarkom.
   3. Svulster med skadelig BRCA-mutasjon: epitelial eggstokkreft (inkludert primær buk- og egglederkreft), brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft eller andre maligniteter.
   4. Epitelial eggstokkreft (inkludert primær peritoneal- og egglederkreft) uten skadelige BRCA-mutasjoner i kimlinjen eller med ukjent BRCA-status.
   5. Binyrebarkkarsinom.

5. Pasienter inkludert i utvidelsesfasen må oppfylle følgende krav angående maksimalt antall tidligere kjemoterapiregimer (ingen grense for biologiske terapier):

   1. Gastrointestinale svulster: ikke mer enn tre tidligere kjemoterapilinjer for tykktarmskreft; og ikke mer enn to tidligere kjemoterapilinjer for magekreft.
   2. Sarkomer: ikke mer enn to tidligere kjemoterapilinjer for liposarkom, leiomyosarkom og synovialt sarkom; og ikke mer enn tre tidligere kjemoterapilinjer for Ewings sarkom.
   3. Svulster med skadelig BRCA-mutasjon i kimlinje: ikke mer enn tre tidligere kjemoterapilinjer for brystkreft; og ikke mer enn to tidligere kjemoterapilinjer for prostatakreft, eggstokkreft, kreft i bukspyttkjertelen, magekarsinom eller andre maligniteter.
   4. Epitelial eggstokkreft med ukjent BRCA-status eller ingen skadelige BRCA-mutasjoner i bakterielinjen: ikke mer enn tre tidligere kjemoterapilinjer.
   5. Binyrebarkkreft: ikke mer enn én tidligere kjemoterapilinje (unntatt mitotan som enkeltmiddel eller assosiert med ingen kjemoterapeutiske midler).

   Merk: for formålet med dette kriteriet vil følgende situasjoner betraktes som én cellegiftlinje:

   • Adjuvant kjemoterapi; neoadjuvant kjemoterapi; både adjuvant og neoadjuvant kjemoterapi (bortsett fra hvis tiden til tilbakefall var >12 måneder, i så fall vil den ikke bli betraktet som én linje); og
   • Endring av kjemoterapi på grunn av andre årsaker enn PD, for eksempel toksisitet (i dette tilfellet vil de to linjene telle som en enkelt linje).
6. Forventet levealder ≥3 måneder.
7. Pasienter med målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1 er kvalifisert under doseeskaleringsfasen.

8. Pasienter inkludert i utvidelsesfasen må ha:

   1. Målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1 og/eller evaluerbar sykdom ved serummarkører ved prostata- og eggstokkreft (i henhold til henholdsvis PSAWGR- og GCIG-spesifikke kriterier).
   2. Bekreftet progressiv sykdom etter siste behandling ved studiestart.
9. Gjenoppretting til grad ≤1 fra medikamentrelaterte bivirkninger fra tidligere behandlinger, unntatt alopecia og grad 1/2 asteni eller tretthet, i henhold til NCI-CTCAE v.4.

10. Laboratorieverdier innen syv dager før første infusjon:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/L, blodplateantall ≥100 x 10^9/L og hemoglobin ≥9 g/dL (pasienter kan få transfusert for anemi som klinisk indisert før studiestart).
    2. AST og ALT ≤3,0 x ULN.
    3. Totalt bilirubin ≤ULN (opptil 1,5 x ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
    4. Kreatininclearance ≥30 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft og Gaults formel).
    5. Serumalbumin ≥3 g/dL.

11. Utvaskingsperioder:

    1. Minst tre uker siden siste kjemoterapi (seks uker hvis behandlingen inkluderte nitrosourea eller systemisk mitomycin C).
    2. Minst fire uker siden siste behandling som inneholder monoklonalt antistoff (MAb) eller kurativ strålebehandling (RT).
    3. Minst to uker siden siste biologiske/undersøkende enkeltmiddelbehandling (unntatt MAbs) og/eller palliativ RT (≤10 fraksjoner eller ≤30 Gy totaldose).
    4. Hos pasienter med hormonsensitiv brystkreft som utvikler seg mens de er på hormonbehandling (bortsett fra luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger hos premenopausale kvinner eller megestrolacetat), må all annen hormonbehandling stoppes minst en uke før studiebehandlingen starter .
    5. Kastratresistente prostatakreftpasienter (CRPC) kan fortsette å motta hormonbehandling før og under studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidige sykdommer/tilstander:

   1. Økt hjerterisiko:

      • Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal behandling (≥160/100 mmHg).
      • Tilstedeværelse av klinisk relevant klaffesykdom.
      • Historie med langt QT-syndrom.
      • Korrigert QT-intervall (QTcF, Fridericia-korreksjon) ≥450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
      • Anamnese med iskemisk hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt, angina, koronar arteriografi eller hjertestresstesting med funn i samsvar med koronar okklusjon eller infarkt ≤6 måneder før studiestart.
      • Anamnese med hjertesvikt eller venstre ventrikkel dysfunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] under normale verdier) ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO).
      • EKG-avvik, inkludert noen av følgende: venstre grenblokk, høyre grenblokk med venstre fremre hemiblokk, andre (Mobitz II) eller tredje grads atrioventrikulær blokk.
      • Symptomatisk arytmi (unntatt anemi-relatert sinusal takykardi grad ≤2) eller enhver arytmi som krever pågående behandling, og/eller forlenget QT-QTc grad ≥2; eller tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer. Pasienter med stabilt atrieflimmer under behandling er tillatt forutsatt at de ikke oppfyller andre hjerte- eller forbudte medikamenteksklusjonskriterium.
      • Klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 slag per minutt).
      • Samtidig medisinering med risiko for å indusere torsades de pointes, som ikke kan seponeres eller byttes til et alternativt legemiddel før start av PM14-dosering.
      • Bruk av pacemaker.
   2. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.
   3. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent hepatitt C-virus (HCV) infeksjon eller aktiv hepatitt B.
   4. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i denne studien (f.eks. COVID-19).
2. Symptomatisk, høydose-steroidkrevende og progredierende sykdom i sentralnervesystemet (CNS). Unntak vil gjøres for (i) pasienter som har fullført strålebehandling minst fire uker før inkludering (asymptomatiske, ikke-progredierende pasienter som tar steroider i ferd med å bli nedtrappet innen to uker før inkludering), og (ii) pasienter med asymptomatisk hjernemetastase uten behov for strålebehandling eller steroider.
3. Pasienter med karsinomatøs meningitt uavhengig av klinisk stabilitet.
4. Tidligere benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller strålebehandling i mer enn 35 % av benmargen.
5. Tidligere behandling med trabectedin eller Lurbinectedin (PM01183) innen seks måneder før oppstart av studiebehandling.
6. Bruk av (sterke eller moderate) hemmere eller sterke indusere av CYP3A4-aktivitet innen to uker før første infusjon av PM14.
7. Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i legemidlet
8. Begrensning av pasientens mulighet til å følge behandlingen eller følge protokollprosedyrene.
9. Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode for å unngå graviditet under prøvebehandling og i minst seks måneder etter siste infusjon. Fertile mannlige pasienter må godta å avstå fra å bli far til barn eller donere sæd og å bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i fire måneder etter siste infusjon. WOCBP som er partnere til fertile mannlige pasienter må bruke en effektiv prevensjonsmetode under pasientenes behandling og i fire måneder etter siste infusjon.