PM14 annetaan suonensisäisesti potilaille, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus (IC), joka on saatu ennen erityistä tutkimusmenettelyä.
2. Ikä ≥18 vuotta.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤1

4. Annoksen korotusvaiheessa:

   Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi edenneistä kiinteistä kasvaimista, joille ei ole olemassa parantavaa standardihoitoa.

   Laajennusvaiheessa:

   Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi jollakin seuraavista pahanlaatuisista kasvaimista ja joille standardihoito ei ole epäonnistunut tai jotka eivät siedä tavanomaisia ​​hoitomuotoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä:

   1. Ruoansulatuskanavan kasvaimet: paksusuolensyöpä, mahasyöpä.
   2. Sarkoomat: liposarkooma, leiomyosarkooma, nivelsarkooma, Ewingin sarkooma.
   3. Kasvaimet, joissa on haitallinen ituradan BRCA-mutaatio: epiteelin munasarjasyöpä (mukaan lukien primaarinen vatsakalvon ja munanjohtimen syöpä), rintasyöpä, haimasyöpä, eturauhassyöpä tai mikä tahansa muu pahanlaatuinen syöpä.
   4. Epiteelin munasarjasyöpä (mukaan lukien primaarinen vatsakalvon ja munanjohtimen syöpä), jossa ei ole haitallisia ituradan BRCA-mutaatioita tai jonka BRCA-tila on tuntematon.
   5. Lisämunuaiskuoren karsinooma.

5. Laajennusvaiheeseen kuuluvien potilaiden on täytettävä seuraavat vaatimukset, jotka koskevat aikaisempien kemoterapiahoitojen enimmäismäärää (ei rajoitusta biologisille hoidoille):

   1. Ruoansulatuskanavan kasvaimet: enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa paksusuolen syöpää varten; ja enintään kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa mahasyövän hoitoon.
   2. Sarkoomat: enintään kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa liposarkoomaan, leiomyosarkoomaan ja nivelsarkoomaan; ja enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa Ewingin sarkooman hoitoon.
   3. Kasvaimet, joissa on haitallinen ituradan BRCA-mutaatio: enintään kolme aikaisempaa rintasyövän kemoterapialinjaa; ja korkeintaan kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa eturauhassyövän, munasarjasyövän, haimasyövän, mahakarsinooman tai muiden pahanlaatuisten kasvainten hoitoon.
   4. Epiteelin munasarjasyöpä tuntematon BRCA-status tai ei haitallisia ituradan BRCA-mutaatioita: enintään kolme aikaisempaa kemoterapialinjaa.
   5. Lisämunuaiskuoren syöpä: enintään yksi aikaisempi kemoterapiasarja (lukuun ottamatta mitotaania yksinään tai yhdistettynä ilman kemoterapeuttisia aineita).

   Huomautus: Tässä kriteerissä seuraavat tilanteet katsotaan yhdeksi kemoterapiasarjaksi:

   • Adjuvantti kemoterapia; neoadjuvantti kemoterapia; sekä adjuvantti että neoadjuvantti kemoterapia (paitsi jos aika uusiutumiseen oli yli 12 kuukautta, jolloin sitä ei pidetä yhtenä rivinä); ja
   • Kemoterapian muutos muista syistä kuin PD:stä, kuten toksisuudesta (tässä tapauksessa kaksi riviä lasketaan yhdeksi riviksi).
6. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
7. Potilaat, joilla on mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus RECIST v.1.1:n mukaan, ovat kelvollisia annoksen korotusvaiheen aikana.

8. Laajennusvaiheeseen kuuluvilla potilailla tulee olla:

   1. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v.1.1:n mukaan ja/tai seerumimarkkereilla arvioitava sairaus eturauhas- ja munasarjasyövän tapauksessa (PSAWGR- ja GCIG-spesifisten kriteerien mukaan).
   2. Vahvistettu etenevä sairaus viimeisen hoidon jälkeen tutkimukseen tullessa.
9. Toipuminen asteeseen ≤1 aiempien hoitojen lääkkeisiin liittyvistä haittavaikutuksista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 1/2 voimattomuutta tai väsymystä NCI-CTCAE v.4:n mukaan.

10. Laboratorioarvot seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä infuusiota:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥100 x 10^9/l ja hemoglobiini ≥9 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto anemian vuoksi kliinisten aiheiden mukaisesti ennen tutkimukseen osallistumista).
    2. AST ja ALT ≤3,0 x ULN.
    3. Kokonaisbilirubiini ≤ ULN (jopa 1,5 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä).
    4. Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin kaavalla).
    5. Seerumin albumiini ≥3 g/dl.

11. Pesujaksot:

    1. Vähintään kolme viikkoa edellisestä kemoterapiasta (kuusi viikkoa, jos hoitoon sisältyi nitrosoureoita tai systeemistä mitomysiini C:tä).
    2. Vähintään neljä viikkoa viimeisestä monoklonaalista vasta-ainetta (MAb) sisältävästä hoidosta tai parantavasta sädehoidosta (RT).
    3. Vähintään kaksi viikkoa edellisestä biologisesta/tutkittavasta kerta-ainehoidosta (pois lukien MAb:t) ja/tai palliatiivisesta RT:stä (≤10 fraktiota tai ≤30 Gy:n kokonaisannos).
    4. Potilailla, joilla on hormoniherkkä rintasyöpä, joka etenee hormonihoidon aikana (paitsi luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogit premenopausaalisilla naisilla tai megestroliasetaatti), kaikki muut hormonihoidot on lopetettava vähintään viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. .
    5. Kastraattiresistentti eturauhassyöpä (CRPC) -potilaat voivat jatkaa hormonihoitoa ennen tutkimushoitoa ja sen aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikaiset sairaudet/tilat:

   1. Lisääntynyt sydänriski:

      • Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta hoidosta huolimatta (≥160/100 mmHg).
      • Kliinisesti merkittävä läppäsairaus.
      • Pitkän QT-oireyhtymän historia.
      • Korjattu QT-aika (QTcF, Fridericia-korjaus) ≥450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG).
      • Anamneesi iskeeminen sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti, angina pectoris, sepelvaltimotauti tai sydämen stressitesti, jonka löydökset vastaavat sepelvaltimon tukkeumaa tai infarktia ≤6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista.
      • Aiempi sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion toimintahäiriö (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] normaaliarvojen alapuolella) moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO).
      • EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien jokin seuraavista: vasemman nipun haarakatkos, oikean nipun haarakatkos vasemman anteriorisen hemiblokauksen kanssa, toisen (Mobitz II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos.
      • Oireellinen rytmihäiriö (pois lukien anemiaan liittyvä sinusaalinen takykardia, aste ≤2) tai mikä tahansa jatkuvaa hoitoa vaativa rytmihäiriö ja/tai pitkittynyt QT-QTc-aste ≥2; tai epästabiilin eteisvärinän esiintyminen. Hoidossa olevat potilaat, joilla on vakaa eteisvärinä, ovat sallittuja, jos he eivät täytä muita sydämen tai kiellettyjen lääkkeiden poissulkemiskriteerejä.
      • Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (<50 lyöntiä minuutissa).
      • Samanaikainen lääkitys, jolla on riski aiheuttaa torsades de pointes, jota ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen PM14-annostuksen aloittamista.
      • Sydämentahdistimen käyttö.
   2. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
   3. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tunnettu hepatiitti C -virus (HCV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B.
   4. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi riskiä, ​​joka liittyy potilaan osallistumiseen tähän tutkimukseen (esim. COVID-19).
2. Oireellinen, suuria annoksia steroideja vaativa ja etenevä keskushermoston sairaus. Poikkeuksia tehdään (i) potilaille, jotka ovat saaneet sädehoidon loppuun vähintään neljä viikkoa ennen sisällyttämistä (oireettomia, ei-etenevät potilaat, jotka käyttävät steroideja, joita ollaan jo vähentämässä kahden viikon sisällä ennen sisällyttämistä), ja (ii) potilaat, joilla on oireeton aivometastaasi ilman sädehoitoa tai steroideja.
3. Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus kliinisestä stabiilisuudesta riippumatta.
4. Aiempi luuydin- tai kantasolusiirto tai sädehoito yli 35 %:lla luuytimestä.
5. Trabektediini- tai Lurbinectedin-hoito (PM01183) kuuden kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. CYP3A4-aktiivisuuden (voimakkaiden tai kohtalaisten) estäjien tai voimakkaiden indusoijien käyttö kahden viikon aikana ennen ensimmäistä PM14-infuusiota.
7. Tunnettu yliherkkyys jollekin lääkevalmisteen aineosalle
8. Rajoitetaan potilaan kykyä noudattaa hoitoa tai noudattaa protokollan menettelyjä.
9. Raskaana oleville tai imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koehoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen. Hedelmällisten miespotilaiden on suostuttava pidättäytymään synnyttämästä lasta tai luovuttamaan siittiöitä ja käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja neljän kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen. WOCBP:n, joka on hedelmällisten miespotilaiden kumppaneita, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää potilaiden hoidon aikana ja neljän kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen.