A PM14 intravénásan beadva előrehaladott szilárd daganatos betegeknek

Bevételi kritériumok:

1. Önkéntesen aláírt és dátummal ellátott írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezés (IC), amelyet bármely konkrét vizsgálati eljárás előtt szereztek meg.
2. Életkor ≥18 év.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) ≤1

4. Az adagemelési fázishoz:

   Olyan betegek, akiknek patológiásan megerősített diagnózisa előrehaladott szolid tumorokkal rendelkezik, akikre nem létezik standard gyógyító terápia.

   A bővítési szakaszhoz:

   Azok a betegek, akiknél a következő rosszindulatú daganatok valamelyikének patológiásan megerősített diagnózisa van, és akiknél a standard ellátási terápia kudarcot vallott, vagy akik nem tolerálják az ismerten klinikai előnyökkel járó standard ápolási terápiákat:

   1. Emésztőrendszeri daganatok: vastagbélrák, gyomorrák.
   2. Szarkómák: liposzarkóma, leiomyosarcoma, synovialis szarkóma, Ewing-szarkóma.
   3. Káros csíravonal BRCA mutációval járó daganatok: hám petefészekrák (beleértve az elsődleges hashártya- és petevezetékrákot), emlőrák, hasnyálmirigyrák, prosztatarák vagy bármilyen más rosszindulatú daganat.
   4. Epiteliális petefészekrák (beleértve az elsődleges hashártya- és petevezetékrákot), káros csíravonal BRCA-mutációk nélkül, vagy ismeretlen BRCA-státuszú.
   5. Mellékvesekéreg karcinóma.

5. Az expanziós fázisba bevont betegeknek meg kell felelniük a következő követelményeknek a korábbi kemoterápiás kezelések maximális számával kapcsolatban (biológiai terápiákra nincs korlátozás):

   1. Gasztrointesztinális daganatok: legfeljebb három korábbi kemoterápiás vonal vastag- és végbélrák kezelésére; és legfeljebb két korábbi kemoterápiás vonal gyomorrák kezelésére.
   2. Szarkómák: legfeljebb két korábbi kemoterápiás vonal liposzarkómára, leiomyosarcomára és szinoviális szarkómára; és legfeljebb három korábbi kemoterápiás vonal Ewing-szarkómára.
   3. Káros csíravonal BRCA mutációval rendelkező daganatok: legfeljebb három korábbi kemoterápiás vonal mellrákra; és legfeljebb két korábbi kemoterápiás vonal prosztatarák, petefészekrák, hasnyálmirigyrák, gyomorkarcinóma vagy bármely más rosszindulatú daganat kezelésére.
   4. Ismeretlen BRCA-státuszú vagy káros csíravonal-BRCA-mutációk nélküli epiteliális petefészekrák: legfeljebb három korábbi kemoterápiás vonal.
   5. Mellékvesekéreg rák: legfeljebb egy korábbi kemoterápiás vonal (kivéve a mitotánt, mint önmagában vagy kemoterápiás szerekkel nem társított).

   Megjegyzés: e kritérium alkalmazásában a következő helyzeteket tekintjük egyetlen kemoterápiás vonalnak:

   • Adjuváns kemoterápia; neoadjuváns kemoterápia; mind adjuváns, mind neoadjuváns kemoterápia (kivéve, ha a relapszusig eltelt idő több mint 12 hónap volt, ebben az esetben ez nem tekinthető egy sornak); és
   • A kemoterápia megváltoztatása a PD-n kívüli okok, például toxicitás miatt (ebben az esetben a két sor egyetlen sornak számít).
6. Várható élettartam ≥3 hónap.
7. A RECIST v.1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedő betegek jogosultak a dózisemelési fázisban.

8. Az expanziós szakaszba bevont betegeknek rendelkezniük kell:

   1. Mérhető betegség a RECIST v.1.1 szerint és/vagy szérummarkerekkel értékelhető betegség prosztata- és petefészekrák esetén (PSAWGR, illetve GCIG specifikus kritériumok szerint).
   2. Megerősített progresszív betegség az utolsó terápia után a vizsgálatba való belépéskor.
9. ≤1 fokozatú felépülés a korábbi kezelések gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásaiból, kivéve az alopeciát és az 1/2-es fokozatú astheniát vagy fáradtságot, az NCI-CTCAE v.4 szerint.

10. Laboratóriumi értékek az első infúziót megelőző hét napon belül:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/l, thrombocytaszám ≥100 x 10^9/l és hemoglobin ≥9 g/dl (a betegeket vérszegénység miatt transzfúzióban lehet részesíteni, amint klinikailag indokolt a vizsgálatba lépés előtt).
    2. AST és ALT ≤3,0 x ULN.
    3. Összes bilirubin ≤ ULN (legfeljebb 1,5 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél).
    4. Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (a Cockcroft és Gault-féle képlet alapján számítva).
    5. Szérum albumin ≥3 g/dl.

11. Kimosódási időszakok:

    1. Legalább három héttel az utolsó kemoterápia óta (hat hét, ha a kezelés nitrozoureát vagy szisztémás mitomicin C-t tartalmazott).
    2. Legalább négy hét az utolsó monoklonális antitestet (MAb) tartalmazó terápia vagy gyógyító sugárterápia (RT) óta.
    3. Legalább két héttel az utolsó biológiai/vizsgálati egyszeres kezelés (kivéve a MAb-okat) és/vagy a palliatív RT (≤10 frakció vagy ≤30 Gy összdózis) óta.
    4. Hormonterápia alatt progrediáló, hormonérzékeny emlőrákban szenvedő betegeknél (kivéve a menopauza előtti nők luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógjait vagy a megestrol-acetátot) minden egyéb hormonterápiát le kell állítani legalább egy héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. .
    5. A kasztrát-rezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő betegek továbbra is kaphatnak hormonterápiát a vizsgálati kezelés előtt és alatt.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű betegségek/állapotok:

   1. Fokozott szívbetegség:

      • Az optimális kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia (≥160/100 Hgmm).
      • Klinikailag jelentős billentyűbetegség jelenléte.
      • Hosszú QT-szindróma anamnézisében.
      • Korrigált QT-intervallum (QTcF, Fridericia korrekció) ≥450 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG).
      • Az anamnézisben szereplő ischaemiás szívbetegség, beleértve a szívinfarktust, anginát, koszorúér-arteriográfiát vagy kardiális stressztesztet, a koszorúér elzáródásnak vagy infarktusnak megfelelő leletek ≤6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt.
      • Szívelégtelenség vagy bal kamrai diszfunkció a kórtörténetben (a bal kamra ejekciós frakciója [LVEF] a normálérték alatt van) többszörös kapuzású felvételi szkennelés (MUGA) vagy echokardiográfiás (ECHO) alapján.
      • EKG-rendellenességek, beleértve a következők bármelyikét: bal oldali köteg elágazás blokkja, jobb oldali köteg elágazás blokkja bal elülső hemiblokkolással, második (Mobitz II) vagy harmadik fokú atrioventricularis blokk.
      • Tüneti arrhythmia (kivéve a vérszegénységgel összefüggő ≤2-es fokozatú sinusalis tachycardiát) vagy bármely folyamatos kezelést igénylő aritmia és/vagy elhúzódó QT-QTc fokozat ≥2; vagy instabil pitvarfibrilláció jelenléte. A kezelés alatt álló, stabil pitvarfibrillációban szenvedő betegek engedélyezettek, feltéve, hogy nem felelnek meg semmilyen egyéb szív- vagy tiltott gyógyszeres kizárási kritériumnak.
      • Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 ütés percenként).
      • Torsades de pointes kiváltásának kockázatával járó egyidejű gyógyszeres kezelés, amelyet nem lehet abbahagyni vagy átállítani egy alternatív gyógyszerre a PM14 adagolás megkezdése előtt.
      • Szívritmus-szabályozó használata.
   2. Aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel.
   3. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés vagy aktív hepatitis B.
   4. Bármilyen más súlyos betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen növeli a páciensnek ebben a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot (pl. COVID-19).
2. Tünetekkel járó, nagy dózisú szteroidot igénylő és előrehaladó központi idegrendszeri (CNS) betegség. Kivételt képeznek (i) azok a betegek, akik legalább négy héttel a felvétel előtt befejezték a sugárkezelést (tünetmentes, nem progrediáló betegek, akik a felvételt megelőző két héten belül már csökkentik a szteroidokat), és (ii) tünetmentes agyi metasztázis sugárkezelés vagy szteroidok alkalmazása nélkül.
3. Karcinómás meningitisben szenvedő betegek a klinikai stabilitástól függetlenül.
4. Korábbi csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy sugárterápia a csontvelő több mint 35%-ában.
5. Trabektedinnel vagy Lurbinectedinnel (PM01183) végzett előzetes kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt hat hónapon belül.
6. A CYP3A4 aktivitás (erős vagy mérsékelt) inhibitorainak vagy erős induktorainak alkalmazása a PM14 első infúziója előtt két héten belül.
7. Ismert túlérzékenység a gyógyszerkészítmény bármely összetevőjével szemben
8. A betegnek a kezelésnek való megfelelési vagy a protokolleljárások betartására vonatkozó képességének korlátozása.
9. Terhes vagy szoptató nők. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) el kell fogadniuk, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a terhesség elkerülése érdekében a próbakezelés alatt és legalább hat hónapig az utolsó infúzió után. A termékeny férfibetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a gyermeknemzéstől vagy a spermaadástól, és hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés alatt és az utolsó infúzió után négy hónapig. A WOCBP-nek, aki termékeny férfibeteg partnere, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a betegek kezelése alatt és az utolsó infúzió után négy hónapig.