PM14 somministrato per via endovenosa a pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato (IC), ottenuto prima di qualsiasi specifica procedura di studio.
2. Età ≥18 anni.
3. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. Per la fase di escalation della dose:

   Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di tumori solidi avanzati per i quali non esiste una terapia standard curativa.

   Per la fase di espansione:

   Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di uno dei seguenti tumori maligni, per i quali le terapie standard di cura hanno fallito o sono intolleranti alle terapie standard di cura che sono note per fornire benefici clinici:

   1. Tumori gastrointestinali: cancro colorettale, cancro gastrico.
   2. Sarcomi: liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale, sarcoma di Ewing.
   3. Tumori con mutazione BRCA germinale deleteria: carcinoma ovarico epiteliale (incluso carcinoma peritoneale primario e delle tube di Falloppio), carcinoma mammario, carcinoma pancreatico, carcinoma prostatico o qualsiasi altro tumore maligno.
   4. Carcinoma ovarico epiteliale (incluso carcinoma peritoneale primario e delle tube di Falloppio) senza mutazioni BRCA germinali deleterie o con stato BRCA sconosciuto.
   5. Carcinoma surrenalico.

5. I pazienti inclusi nella fase di espansione devono soddisfare i seguenti requisiti relativi al numero massimo di regimi chemioterapici precedenti (nessun limite per le terapie biologiche):

   1. Tumori gastrointestinali: non più di tre precedenti linee di chemioterapia per il cancro del colon-retto; e non più di due precedenti linee di chemioterapia per il cancro gastrico.
   2. Sarcomi: non più di due precedenti linee di chemioterapia per liposarcoma, leiomiosarcoma e sarcoma sinoviale; e non più di tre precedenti linee di chemioterapia per il sarcoma di Ewing.
   3. Tumori con mutazione BRCA germinale deleteria: non più di tre precedenti linee di chemioterapia per carcinoma mammario; e non più di due precedenti linee di chemioterapia per carcinoma prostatico, carcinoma ovarico, carcinoma pancreatico, carcinoma gastrico o qualsiasi altro tumore maligno.
   4. Carcinoma ovarico epiteliale con stato BRCA sconosciuto o senza mutazioni BRCA germinali deleterie: non più di tre precedenti linee di chemioterapia.
   5. Carcinoma corticosurrenale: non più di una precedente linea di chemioterapia (escluso il mitotano come agente singolo o associato a nessun agente chemioterapico).

   Nota: ai fini di questo criterio, le seguenti situazioni saranno considerate come una linea di chemioterapia:

   • Chemioterapia adiuvante; chemioterapia neoadiuvante; chemioterapia sia adiuvante che neoadiuvante (eccetto se il tempo alla ricaduta era >12 mesi, nel qual caso non sarà considerato come una linea); E
   • Cambio di chemioterapia per motivi diversi dalla PD, come la tossicità (in questo caso le due linee conteranno come un'unica linea).
6. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
7. I pazienti con malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v.1.1 sono idonei durante la fase di aumento della dose.

8. I pazienti inclusi nella fase di Espansione devono avere:

   1. Malattia misurabile secondo RECIST v.1.1 e/o malattia valutabile mediante marcatori sierici in caso di cancro alla prostata e alle ovaie (rispettivamente secondo i criteri specifici PSAWGR e GCIG).
   2. Malattia progressiva confermata dopo l'ultima terapia all'ingresso nello studio.
9. Recupero al grado ≤1 da eventi avversi correlati al farmaco di trattamenti precedenti, escluse alopecia e astenia o affaticamento di grado 1/2, secondo NCI-CTCAE v.4.

10. Valori di laboratorio entro sette giorni prima della prima infusione:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/L, conta piastrinica ≥100 x 10^9/L ed emoglobina ≥9 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per anemia come clinicamente indicato prima dell'ingresso nello studio).
    2. AST e ALT ≤3,0 x ULN.
    3. Bilirubina totale ≤ULN (fino a 1,5 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
    4. Clearance della creatinina ≥30 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft e Gault).
    5. Albumina sierica ≥3 g/dL.

11. Periodi di lavaggio:

    1. Almeno tre settimane dall'ultima chemioterapia (sei settimane se la terapia includeva nitrosouree o mitomicina C sistemica).
    2. Almeno quattro settimane dall'ultima terapia contenente anticorpi monoclonali (MAb) o radioterapia curativa (RT).
    3. Almeno due settimane dall'ultima terapia biologica/sperimentale con un singolo agente (esclusi MAbs) e/o RT palliativa (≤10 frazioni o ≤30 Gy dose totale).
    4. Nelle pazienti con carcinoma mammario sensibile agli ormoni in progressione durante la terapia ormonale (ad eccezione degli analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) nelle donne in pre-menopausa o del megestrolo acetato), tutte le altre terapie ormonali devono essere interrotte almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio .
    5. I pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) possono continuare a ricevere la terapia ormonale prima e durante il trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Malattie/condizioni concomitanti:

   1. Aumento del rischio cardiaco:

      • Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione ottimale (≥160/100 mmHg).
      • Presenza di malattia valvolare clinicamente rilevante.
      • Storia della sindrome del QT lungo.
      • Intervallo QT corretto (QTcF, correzione Fridericia) ≥450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
      • - Anamnesi di cardiopatia ischemica, inclusi infarto del miocardio, angina, arteriografia coronarica o test di stress cardiaco con risultati coerenti con occlusione coronarica o infarto ≤6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
      • Storia di insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] al di sotto dei valori normali) mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiografia (ECHO).
      • Anomalie dell'ECG, incluso uno dei seguenti: blocco di branca sinistro, blocco di branca destro con emiblocco anteriore sinistro, blocco atrioventricolare di secondo (Mobitz II) o terzo grado.
      • Aritmia sintomatica (esclusa tachicardia sinusale correlata all'anemia di grado ≤2) o qualsiasi aritmia che richieda un trattamento in corso e/o QT-QTc prolungato di grado ≥2; o presenza di fibrillazione atriale instabile. I pazienti con fibrillazione atriale stabile in trattamento sono ammessi a condizione che non soddisfino altri criteri di esclusione di farmaci cardiaci o proibiti.
      • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto).
      • Farmaci concomitanti con rischio di indurre torsioni di punta, che non possono essere interrotti o passati a un farmaco alternativo prima di iniziare la somministrazione di PM14.
      • Uso di un pacemaker cardiaco.
   2. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
   3. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell'epatite C (HCV) o epatite B attiva.
   4. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio (ad esempio, COVID-19).
2. Malattia sintomatica, richiedente alte dosi di steroidi e in progressione del sistema nervoso centrale (SNC). Saranno fatte eccezioni per (i) pazienti che hanno completato la radioterapia almeno quattro settimane prima dell'inclusione (pazienti asintomatici, non in progressione che assumono steroidi in fase di riduzione graduale entro due settimane prima dell'inclusione) e (ii) pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche senza necessità di radioterapia o steroidi.
3. Pazienti con meningite carcinomatosa indipendentemente dalla stabilità clinica.
4. Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali o radioterapia in oltre il 35% del midollo osseo.
5. Precedente trattamento con trabectedina o Lurbinectedina (PM01183) entro sei mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Uso di inibitori (forti o moderati) o forti induttori dell'attività del CYP3A4 entro due settimane prima della prima infusione di PM14.
7. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del prodotto farmaceutico
8. Limitazione della capacità del paziente di aderire al trattamento o di seguire le procedure del protocollo.
9. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza durante il trattamento di prova e per almeno sei mesi dopo l'ultima infusione. I pazienti maschi fertili devono accettare di astenersi dalla procreazione o dalla donazione di sperma e di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per quattro mesi dopo l'ultima infusione. I WOCBP che sono partner di pazienti maschi fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento dei pazienti e per quattro mesi dopo l'ultima infusione.