PM14 administré par voie intraveineuse à des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé (CI) écrit volontairement signé et daté, obtenu avant toute procédure d'étude spécifique.
2. Âge ≥18 ans.
3. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. Pour la phase d'escalade de dose :

   Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de tumeurs solides avancées pour lesquels il n'existe pas de traitement curatif standard.

   Pour la phase d'extension :

   Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de l'une des tumeurs malignes suivantes, pour lesquels les traitements de référence ont échoué ou sont intolérants aux traitements de référence connus pour apporter un bénéfice clinique :

   1. Tumeurs gastro-intestinales : cancer colorectal, cancer gastrique.
   2. Sarcomes : liposarcome, léiomyosarcome, sarcome synovial, sarcome d'Ewing.
   3. Tumeurs avec mutation BRCA germinale délétère : cancer épithélial de l'ovaire (y compris le cancer primitif du péritoine et des trompes de Fallope), cancer du sein, cancer du pancréas, cancer de la prostate ou toute autre tumeur maligne.
   4. Cancer épithélial de l'ovaire (y compris le cancer primitif du péritoine et des trompes de Fallope) sans mutation germinale délétère BRCA ou avec un statut BRCA inconnu.
   5. Carcinome corticosurrénalien.

5. Les patients inclus dans la phase d'expansion doivent répondre aux exigences suivantes concernant le nombre maximal de schémas de chimiothérapie antérieurs (aucune limite pour les thérapies biologiques) :

   1. Tumeurs gastro-intestinales : pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures pour le cancer colorectal ; et pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures pour le cancer gastrique.
   2. Sarcomes : pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures pour le liposarcome, le léiomyosarcome et le sarcome synovial ; et pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures pour le sarcome d'Ewing.
   3. Tumeurs avec mutation germinale délétère BRCA : pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures pour le cancer du sein ; et pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures pour le cancer de la prostate, le cancer de l'ovaire, le cancer du pancréas, le carcinome gastrique ou toute autre tumeur maligne.
   4. Cancer épithélial de l'ovaire avec statut BRCA inconnu ou sans mutation germinale délétère BRCA : pas plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures.
   5. Cancer corticosurrénalien : pas plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure (hors mitotane en monothérapie ou associé à aucun agent chimiothérapeutique).

   Remarque : aux fins de ce critère, les situations suivantes seront considérées comme une ligne de chimiothérapie :

   • Chimiothérapie adjuvante ; chimiothérapie néoadjuvante; chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante (sauf si le délai de rechute était > 12 mois, auquel cas elle ne sera pas considérée comme une seule ligne) ; et
   • Changement de chimiothérapie pour des raisons autres que la MP, comme la toxicité (dans ce cas, les deux lignes compteront comme une seule ligne).
6. Espérance de vie ≥3 mois.
7. Les patients atteints d'une maladie mesurable ou non mesurable selon le RECIST v.1.1 sont éligibles pendant la phase d'escalade de dose.

8. Les patients inclus dans la phase d'expansion doivent avoir :

   1. Maladie mesurable selon le RECIST v.1.1 et/ou maladie évaluable par des marqueurs sériques en cas de cancer de la prostate et de l'ovaire (selon les critères spécifiques du PSAWGR et du GCIG, respectivement).
   2. Maladie progressive confirmée après le dernier traitement à l'entrée dans l'étude.
9. Récupération au grade ≤ 1 des EI liés au médicament des traitements précédents, à l'exclusion de l'alopécie et de l'asthénie ou de la fatigue de grade 1/2, selon le NCI-CTCAE v.4.

10. Valeurs de laboratoire dans les sept jours précédant la première perfusion :

    1. ANC ≥ 1,5 x 10 ^ 9/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 10 ^ 9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour l'anémie comme cliniquement indiqué avant l'entrée à l'étude).
    2. ASAT et ALAT ≤ 3,0 x LSN.
    3. Bilirubine totale ≤ LSN (jusqu'à 1,5 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
    4. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault).
    5. Albumine sérique ≥3 g/dL.

11. Périodes de lessivage :

    1. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie (six semaines si la thérapie comprenait des nitrosourées ou de la mitomycine C systémique).
    2. Au moins quatre semaines depuis la dernière thérapie ou radiothérapie curative (RT) contenant des anticorps monoclonaux (MAb).
    3. Au moins deux semaines depuis la dernière monothérapie biologique / expérimentale (à l'exclusion des AcM) et / ou la RT palliative (≤ 10 fractions ou ≤ 30 Gy dose totale).
    4. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein hormono-sensible progressant pendant l'hormonothérapie (à l'exception des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) chez les femmes pré-ménopausées ou de l'acétate de mégestrol), toutes les autres thérapies hormonales doivent être arrêtées au moins une semaine avant le début du traitement de l'étude .
    5. Les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) peuvent continuer à recevoir une hormonothérapie avant et pendant le traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Maladies/affections concomitantes :

   1. Risque cardiaque accru :

      • Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge optimale (≥160/100 mmHg).
      • Présence d'une maladie valvulaire cliniquement pertinente.
      • Antécédents de syndrome du QT long.
      • Intervalle QT corrigé (QTcF, correction de Fridericia) ≥450 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
      • Antécédents de cardiopathie ischémique, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine, artériographie coronarienne ou test de stress cardiaque avec des résultats compatibles avec une occlusion coronarienne ou un infarctus ≤ 6 mois avant l'entrée à l'étude.
      • Antécédents d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] inférieure aux valeurs normales) par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiographie (ECHO).
      • Anomalies de l'ECG, y compris l'un des éléments suivants : bloc de branche gauche, bloc de branche droit avec hémibloc antérieur gauche, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième (Mobitz II) ou du troisième degré.
      • Arythmie symptomatique (à l'exclusion de la tachycardie sinusale liée à l'anémie de grade ≤2) ou toute arythmie nécessitant un traitement continu et/ou un allongement de QT-QTc de grade ≥2 ; ou présence de fibrillation auriculaire instable. Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sous traitement sont autorisés à condition qu'ils ne répondent à aucun autre critère d'exclusion cardiaque ou de médicament interdit.
      • Bradycardie au repos cliniquement significative (<50 battements par minute).
      • Médicaments concomitants avec risque d'induire des torsades de pointes, qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le dosage des PM14.
      • Utilisation d'un stimulateur cardiaque.
   2. Infection active nécessitant un traitement systémique.
   3. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l'hépatite C (VHC) ou hépatite B active.
   4. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude (par exemple, COVID-19).
2. Maladie du système nerveux central (SNC) symptomatique, nécessitant une dose élevée de stéroïdes et évolutive. Des exceptions seront faites pour (i) les patients ayant terminé la radiothérapie au moins quatre semaines avant l'inclusion (patients asymptomatiques, non évolutifs prenant des stéroïdes en cours de réduction déjà dans les deux semaines précédant l'inclusion), et (ii) les patients avec métastase cérébrale asymptomatique sans besoin de radiothérapie ou de corticoïdes.
3. Patients atteints de méningite carcinomateuse, quelle que soit la stabilité clinique.
4. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches, ou radiothérapie dans plus de 35 % de la moelle osseuse.
5. Traitement antérieur par la trabectédine ou la lurbinectédine (PM01183) dans les six mois précédant le début du traitement à l'étude.
6. Utilisation d'inhibiteurs (forts ou modérés) ou d'inducteurs puissants de l'activité du CYP3A4 dans les deux semaines précédant la première perfusion de PM14.
7. Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit médicamenteux
8. Limitation de la capacité du patient à se conformer au traitement ou à suivre les procédures du protocole.
9. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement d'essai et pendant au moins six mois après la dernière perfusion. Les patients masculins fertiles doivent s'engager à s'abstenir de concevoir un enfant ou de donner du sperme et à utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant quatre mois après la dernière perfusion. Les WOCBP qui sont partenaires de patients masculins fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement des patients et pendant quatre mois après la dernière perfusion.