PM14 administrado por via intravenosa a pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento livre e esclarecido (CI) voluntariamente assinado e datado, obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Idade ≥18 anos.
3. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. Para a fase de escalonamento de dose:

   Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de tumores sólidos avançados para os quais não existe terapia padrão curativa.

   Para a fase de expansão:

   Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de uma das seguintes malignidades, para os quais as terapias padrão de tratamento falharam ou são intolerantes às terapias padrão de tratamento que são conhecidas por fornecer benefícios clínicos:

   1. Tumores gastrointestinais: câncer colorretal, câncer gástrico.
   2. Sarcomas: lipossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma de Ewing.
   3. Tumores com mutação germinativa deletéria BRCA: câncer de ovário epitelial (incluindo câncer primário de peritoneal e trompas de falópio), câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de próstata ou qualquer outra malignidade.
   4. Câncer epitelial de ovário (incluindo câncer primário de peritoneal e trompas de Falópio) sem mutações germinativas deletérias de BRCA ou com status desconhecido de BRCA.
   5. Carcinoma adrenocortical.

5. Os pacientes incluídos na fase de Expansão precisam atender aos seguintes requisitos em relação ao número máximo de regimes quimioterápicos anteriores (sem limite para terapias biológicas):

   1. Tumores gastrointestinais: não mais do que três linhas de quimioterapia anteriores para câncer colorretal; e não mais do que duas linhas anteriores de quimioterapia para câncer gástrico.
   2. Sarcomas: não mais do que duas linhas de quimioterapia prévia para lipossarcoma, leiomiossarcoma e sarcoma sinovial; e não mais do que três linhas de quimioterapia anteriores para o sarcoma de Ewing.
   3. Tumores com mutação germinativa deletéria BRCA: não mais do que três linhas de quimioterapia anteriores para câncer de mama; e não mais do que duas linhas de quimioterapia anteriores para câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pâncreas, carcinoma gástrico ou qualquer outra malignidade.
   4. Câncer de ovário epitelial com status desconhecido de BRCA ou sem mutações germinativas deletérias de BRCA: não mais do que três linhas de quimioterapia anteriores.
   5. Câncer adrenocortical: não mais do que uma linha de quimioterapia anterior (excluindo mitotano como agente único ou associado a nenhum agente quimioterápico).

   Observação: para efeito deste critério, serão consideradas como uma linha de quimioterapia as seguintes situações:

   • Quimioterapia adjuvante; quimioterapia neoadjuvante; quimioterapia adjuvante e neoadjuvante (exceto se o tempo de recidiva for >12 meses, caso em que não será considerada uma linha); e
   • Mudança de quimioterapia por outros motivos que não a DP, como toxicidade (neste caso, as duas linhas contarão como uma única linha).
6. Expectativa de vida ≥3 meses.
7. Pacientes com doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST v.1.1 são elegíveis durante a fase de escalonamento de dose.

8. Os pacientes incluídos na fase de Expansão devem ter:

   1. Doença mensurável de acordo com RECIST v.1.1 e/ou doença avaliável por marcadores séricos em caso de câncer de próstata e ovário (de acordo com os critérios específicos PSAWGR e GCIG, respectivamente).
   2. Doença progressiva confirmada após a última terapia na entrada do estudo.
9. Recuperação para grau ≤1 de EAs relacionados a medicamentos de tratamentos anteriores, excluindo alopecia e astenia ou fadiga de grau 1/2, de acordo com o NCI-CTCAE v.4.

10. Valores laboratoriais sete dias antes da primeira infusão:

    1. CAN ≥1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L e hemoglobina ≥9 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para anemia conforme clinicamente indicado antes da entrada no estudo).
    2. AST e ALT ≤3,0 x LSN.
    3. Bilirrubina total ≤ LSN (até 1,5 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
    4. Clearance de creatinina ≥30 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault).
    5. Albumina sérica ≥3 g/dL.

11. Períodos de lavagem:

    1. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia (seis semanas se a terapia incluiu nitrosouréias ou mitomicina C sistêmica).
    2. Pelo menos quatro semanas desde a última terapia contendo anticorpo monoclonal (MAb) ou radioterapia curativa (RT).
    3. Pelo menos duas semanas desde a última terapia de agente único biológico/de investigação (excluindo MAbs) e/ou RT paliativa (≤10 frações ou ≤30 Gy dose total).
    4. Em pacientes com câncer de mama sensível a hormônio que progride durante a terapia hormonal (exceto análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) em mulheres na pré-menopausa ou acetato de megestrol), todas as outras terapias hormonais devem ser interrompidas pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo .
    5. Pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CRPC) podem continuar recebendo terapia hormonal antes e durante o tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Doenças/condições concomitantes:

   1. Aumento do risco cardíaco:

      • Hipertensão arterial não controlada apesar do manejo ideal (≥160/100 mmHg).
      • Presença de doença valvular clinicamente relevante.
      • História de síndrome do QT longo.
      • Intervalo QT corrigido (QTcF, correção de Fridericia) ≥450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
      • Histórico de doença cardíaca isquêmica, incluindo infarto do miocárdio, angina, arteriografia coronária ou teste de estresse cardíaco com achados consistentes com oclusão coronária ou infarto ≤ 6 meses antes da entrada no estudo.
      • História de insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] abaixo dos valores normais) por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (ECO).
      • Anormalidades no ECG, incluindo qualquer um dos seguintes: bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo direito com hemibloqueio anterior esquerdo, segundo (Mobitz II) ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau.
      • Arritmia sintomática (excluindo taquicardia sinusal relacionada à anemia grau ≤2) ou qualquer arritmia que requeira tratamento contínuo e/ou QT-QTc prolongado grau ≥2; ou presença de fibrilação atrial instável. Pacientes com fibrilação atrial estável em tratamento são permitidos, desde que não atendam a nenhum outro critério cardíaco ou de exclusão de drogas proibidas.
      • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto).
      • Medicação concomitante com risco de induzir torsades de pointes, que não pode ser descontinuada ou trocada por um medicamento alternativo antes de iniciar a dosagem de PM14.
      • Uso de marcapasso cardíaco.
   2. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
   3. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) ou hepatite B ativa.
   4. Qualquer outra doença grave que, no julgamento do Investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo (por exemplo, COVID-19).
2. Doença do sistema nervoso central (SNC) sintomática, que requer altas doses de esteroides e está progredindo. Exceções serão feitas para (i) pacientes que concluíram a radioterapia pelo menos quatro semanas antes da inclusão (pacientes assintomáticos e sem progressão tomando esteróides em processo de redução gradual dentro de duas semanas antes da inclusão) e (ii) pacientes com metástase cerebral assintomática sem necessidade de radioterapia ou corticóides.
3. Pacientes com meningite carcinomatosa independentemente da estabilidade clínica.
4. Transplante prévio de medula óssea ou células-tronco ou radioterapia em mais de 35% da medula óssea.
5. Tratamento anterior com trabectedina ou Lurbinectedina (PM01183) no prazo de seis meses antes do início do tratamento do estudo.
6. Uso de inibidores (fortes ou moderados) ou indutores fortes da atividade do CYP3A4 dentro de duas semanas antes da primeira infusão de PM14.
7. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento
8. Limitação da capacidade do paciente em cumprir o tratamento ou seguir os procedimentos do protocolo.
9. Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento experimental e por pelo menos seis meses após a última infusão. Os pacientes férteis do sexo masculino devem concordar em não ter filhos ou doar esperma e em usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por quatro meses após a última infusão. WOCBP que são parceiros de pacientes férteis do sexo masculino devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento dos pacientes e por quatro meses após a última infusão.