PM14 wird Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren intravenös verabreicht

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung (IC), die vor einem bestimmten Studienverfahren eingeholt wurde.
2. Alter ≥18 Jahre.
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. Für die Dosiseskalationsphase:

   Patienten mit pathologisch gesicherter Diagnose fortgeschrittener solider Tumore, für die es keine kurative Standardtherapie gibt.

   Für die Expansionsphase:

   Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose einer der folgenden bösartigen Erkrankungen, bei denen die Standardtherapien versagt haben oder die Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten, nicht vertragen:

   1. Magen-Darm-Tumoren: Dickdarmkrebs, Magenkrebs.
   2. Sarkome: Liposarkom, Leiomyosarkom, Synovialsarkom, Ewing-Sarkom.
   3. Tumore mit schädlicher Keimbahn-BRCA-Mutation: epithelialer Eierstockkrebs (einschließlich primärem Peritoneal- und Eileiterkrebs), Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs oder andere bösartige Erkrankungen.
   4. Epithelialer Ovarialkrebs (einschließlich primärem Peritoneal- und Eileiterkrebs) ohne schädliche Keimbahn-BRCA-Mutationen oder mit unbekanntem BRCA-Status.
   5. Nebennierenrindenkarzinom.

5. Patienten, die in die Expansionsphase aufgenommen werden, müssen die folgenden Anforderungen hinsichtlich der maximalen Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata erfüllen (keine Begrenzung für biologische Therapien):

   1. Magen-Darm-Tumoren: nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien für Darmkrebs; und nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien für Magenkrebs.
   2. Sarkome: nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien für Liposarkom, Leiomyosarkom und Synovialsarkom; und nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien für das Ewing-Sarkom.
   3. Tumore mit schädlicher Keimbahn-BRCA-Mutation: nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien für Brustkrebs; und nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien für Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkarzinom oder andere bösartige Erkrankungen.
   4. Epitheliales Ovarialkarzinom mit unbekanntem BRCA-Status oder ohne schädliche Keimbahn-BRCA-Mutationen: nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien.
   5. Nebennierenrindenkrebs: nicht mehr als eine vorherige Chemotherapielinie (ausgenommen Mitotan als Einzelwirkstoff oder in Verbindung mit keinen Chemotherapeutika).

   Hinweis: Für die Zwecke dieses Kriteriums werden die folgenden Situationen als eine Chemotherapielinie betrachtet:

   • adjuvante Chemotherapie; neoadjuvante Chemotherapie; sowohl adjuvante als auch neoadjuvante Chemotherapie (außer wenn die Zeit bis zum Rückfall > 12 Monate betrug, in diesem Fall wird sie nicht als eine Linie betrachtet); Und
   • Änderung der Chemotherapie aus anderen Gründen als PD, z. B. Toxizität (in diesem Fall zählen die beiden Zeilen als eine Zeile).
6. Lebenserwartung ≥3 Monate.
7. Patienten mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß RECIST v.1.1 sind während der Dosiseskalationsphase geeignet.

8. Patienten, die in die Expansionsphase aufgenommen werden, müssen über Folgendes verfügen:

   1. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v.1.1 und/oder auswertbare Erkrankung durch Serummarker bei Prostata- und Eierstockkrebs (gemäß PSAWGR- bzw. GCIG-spezifischen Kriterien).
   2. Bestätigte progressive Erkrankung nach der letzten Therapie bei Studieneintritt.
9. Wiederherstellung bis Grad ≤ 1 von arzneimittelbedingten UE früherer Behandlungen, ausgenommen Alopezie und Asthenie oder Müdigkeit Grad 1/2, gemäß NCI-CTCAE v.4.

10. Laborwerte innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Infusion:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L und Hämoglobin ≥9 g/dL (Patienten können vor Studieneintritt wegen Anämie transfundiert werden, wenn klinisch indiziert).
    2. AST und ALT ≤ 3,0 x ULN.
    3. Gesamtbilirubin ≤ ULN (bis zu 1,5 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
    4. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault).
    5. Serumalbumin ≥3 g/dl.

11. Auswaschzeiten:

    1. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie (sechs Wochen, wenn die Therapie Nitrosoharnstoffe oder systemisches Mitomycin C umfasste).
    2. Mindestens vier Wochen seit der letzten monoklonalen Antikörper (MAb)-haltigen Therapie oder kurativen Strahlentherapie (RT).
    3. Mindestens zwei Wochen seit der letzten biologischen/Prüfungs-Einzelwirkstofftherapie (ausgenommen MAb) und/oder palliativer RT (≤10 Fraktionen oder ≤30 Gy Gesamtdosis).
    4. Bei Patientinnen mit hormonsensitivem Brustkrebs, die während einer Hormontherapie fortschreiten (mit Ausnahme von luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga bei prämenopausalen Frauen oder Megestrolacetat), müssen alle anderen Hormontherapien mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden .
    5. Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) können vor und während der Studienbehandlung weiterhin eine Hormontherapie erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

   1. Erhöhtes Herzrisiko:

      • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimalem Management (≥160/100 mmHg).
      • Vorhandensein einer klinisch relevanten Herzklappenerkrankung.
      • Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
      • Korrigiertes QT-Intervall (QTcF, Fridericia-Korrektur) ≥450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
      • Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Koronararteriographie oder Herzbelastungstests mit Befunden, die mit einem Koronarverschluss oder -infarkt übereinstimmen ≤6 Monate vor Studieneintritt.
      • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] unter Normalwerten) durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO).
      • EKG-Anomalien, einschließlich einer der folgenden: Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock mit linkem vorderem Hemiblock, atrioventrikulärer Block zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades.
      • symptomatische Arrhythmie (ausgenommen anämiebedingte Sinustachykardie Grad ≤ 2) oder jede Arrhythmie, die eine laufende Behandlung erfordert, und/oder verlängertes QT-QTc Grad ≥ 2; oder Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern. Patienten mit stabilem Vorhofflimmern, die behandelt werden, sind zugelassen, sofern sie keine anderen kardialen oder verbotenen Arzneimittelausschlusskriterien erfüllen.
      • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (<50 Schläge pro Minute).
      • Begleitmedikation mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren, die vor Beginn der PM14-Dosierung nicht abgesetzt oder auf ein alternatives Medikament umgestellt werden kann.
      • Verwendung eines Herzschrittmachers.
   2. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
   3. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannten Hepatitis-C-Virus (HCV) oder aktive Hepatitis B.
   4. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht (z. B. COVID-19).
2. Symptomatische, hochdosierte Steroide erfordernde und fortschreitende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Ausnahmen gelten für (i) Patienten, die die Strahlentherapie mindestens vier Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen haben (asymptomatische, nicht fortschreitende Patienten, die Steroide einnehmen und bereits innerhalb von zwei Wochen vor der Aufnahme ausgeschlichen werden), und (ii) Patienten mit asymptomatische Hirnmetastasen ohne Notwendigkeit einer Strahlentherapie oder Steroide.
3. Patienten mit karzinomatöser Meningitis unabhängig von der klinischen Stabilität.
4. Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder Strahlentherapie bei mehr als 35 % des Knochenmarks.
5. Vorherige Behandlung mit Trabectedin oder Lurbinectedin (PM01183) innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Anwendung von (starken oder mäßigen) Inhibitoren oder starken Induktoren der CYP3A4-Aktivität innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Infusion von PM14.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels
8. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, die Behandlung einzuhalten oder die Protokollverfahren zu befolgen.
9. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Fruchtbare männliche Patientinnen müssen zustimmen, während der Behandlung und bis vier Monate nach der letzten Infusion kein Kind zu zeugen oder Samen zu spenden und eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. WOCBP, die Partner von fruchtbaren männlichen Patienten sind, müssen während der Behandlung der Patienten und für vier Monate nach der letzten Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.