PM14 administrado por vía intravenosa a pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado (IC) por escrito firmado y fechado voluntariamente, obtenido antes de cualquier procedimiento de estudio específico.
2. Edad ≥18 años.
3. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1

4. Para la fase de escalada de dosis:

   Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de tumores sólidos avanzados para quienes no existe una terapia estándar curativa.

   Para la fase de Expansión:

   Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de una de las siguientes neoplasias malignas, para quienes las terapias estándar de atención han fallado o son intolerantes a las terapias estándar de atención que se sabe que brindan un beneficio clínico:

   1. Tumores gastrointestinales: cáncer colorrectal, cáncer gástrico.
   2. Sarcomas: liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma de Ewing.
   3. Tumores con mutación nociva de BRCA en la línea germinal: cáncer epitelial de ovario (incluido el cáncer primario peritoneal y de las trompas de Falopio), cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata o cualquier otro tumor maligno.
   4. Cáncer epitelial de ovario (incluido el cáncer primario peritoneal y de las trompas de Falopio) sin mutaciones nocivas de BRCA en la línea germinal o con estado desconocido de BRCA.
   5. Carcinoma adrenocortical.

5. Los pacientes incluidos en la fase de Expansión deben cumplir los siguientes requisitos en cuanto al número máximo de regímenes de quimioterapia previos (sin límite para terapias biológicas):

   1. Tumores gastrointestinales: no más de tres líneas previas de quimioterapia para cáncer colorrectal; y no más de dos líneas de quimioterapia previas para el cáncer gástrico.
   2. Sarcomas: no más de dos líneas de quimioterapia previas para liposarcoma, leiomiosarcoma y sarcoma sinovial; y no más de tres líneas de quimioterapia previas para el sarcoma de Ewing.
   3. Tumores con mutación nociva de BRCA en la línea germinal: no más de tres líneas de quimioterapia previas para el cáncer de mama; y no más de dos líneas de quimioterapia previas para cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma gástrico o cualquier otro cáncer.
   4. Cáncer de ovario epitelial con estado BRCA desconocido o sin mutaciones nocivas de BRCA en la línea germinal: no más de tres líneas de quimioterapia previas.
   5. Cáncer adrenocortical: no más de una línea de quimioterapia previa (excluyendo el mitotano como agente único o asociado sin agentes quimioterapéuticos).

   Nota: para los efectos de este criterio, las siguientes situaciones se considerarán como una línea de quimioterapia:

   • Quimioterapia adyuvante; quimioterapia neoadyuvante; tanto quimioterapia adyuvante como neoadyuvante (excepto si el tiempo hasta la recaída fue > 12 meses, en cuyo caso no se considerará como una sola línea); y
   • Cambio de quimioterapia por motivos distintos a la DP, como toxicidad (en este caso, las dos líneas contarán como una sola línea).
6. Esperanza de vida ≥3 meses.
7. Los pacientes con enfermedad medible o no medible según RECIST v.1.1 son elegibles durante la fase de escalada de dosis.

8. Los pacientes incluidos en la fase de Expansión deben tener:

   1. Enfermedad medible según RECIST v.1.1 y/o enfermedad evaluable por marcadores séricos en caso de cáncer de próstata y de ovario (según los criterios específicos del PSAWGR y del GCIG, respectivamente).
   2. Enfermedad progresiva confirmada después de la última terapia al ingreso al estudio.
9. Recuperación a grado ≤1 de EA relacionados con fármacos de tratamientos previos, excluyendo alopecia y astenia o fatiga grado 1/2, según NCI-CTCAE v.4.

10. Valores de laboratorio dentro de los siete días anteriores a la primera infusión:

    1. RAN ≥1,5 x 10^9/l, recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/l y hemoglobina ≥9 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones por anemia según lo indicado clínicamente antes del ingreso al estudio).
    2. AST y ALT ≤3,0 x LSN.
    3. Bilirrubina total ≤LSN (hasta 1,5 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
    4. Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault).
    5. Albúmina sérica ≥3 g/dL.

11. Períodos de lavado:

    1. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia (seis semanas si la terapia incluía nitrosoureas o mitomicina C sistémica).
    2. Al menos cuatro semanas desde la última terapia que contiene anticuerpos monoclonales (MAb) o radioterapia curativa (RT).
    3. Al menos dos semanas desde la última terapia con agente único biológico/en investigación (excluyendo MAbs) y/o RT paliativa (≤10 fracciones o ≤30 Gy de dosis total).
    4. En pacientes con cáncer de mama sensible a las hormonas que progresa durante la terapia hormonal (excepto los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en mujeres premenopáusicas o el acetato de megestrol), todas las demás terapias hormonales deben interrumpirse al menos una semana antes de que comience el tratamiento del estudio. .
    5. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) pueden continuar recibiendo terapia hormonal antes y durante el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedades/condiciones concomitantes:

   1. Aumento del riesgo cardíaco:

      • Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo óptimo (≥160/100 mmHg).
      • Presencia de enfermedad valvular clínicamente relevante.
      • Antecedentes de síndrome de QT largo.
      • Intervalo QT corregido (QTcF, corrección de Fridericia) ≥450 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección.
      • Antecedentes de cardiopatía isquémica, incluidos infarto de miocardio, angina, arteriografía coronaria o prueba de esfuerzo cardíaco con hallazgos consistentes con oclusión coronaria o infarto ≤ 6 meses antes del ingreso al estudio.
      • Antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] por debajo de los valores normales) mediante escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o ecocardiografía (ECHO).
      • Anomalías en el ECG, incluidas cualquiera de las siguientes: bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha con hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo auriculoventricular de segundo (Mobitz II) o tercer grado.
      • Arritmia sintomática (excluida la taquicardia sinusal relacionada con la anemia de grado ≤2) o cualquier arritmia que requiera tratamiento continuo y/o QT-QTc prolongado de grado ≥2; o presencia de fibrilación auricular inestable. Los pacientes con fibrilación auricular estable en tratamiento están permitidos siempre que no cumplan con ningún otro criterio de exclusión cardíaco o de drogas prohibidas.
      • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 latidos por minuto).
      • Medicación concomitante con riesgo de inducir torsades de pointes, que no se puede suspender o cambiar a un fármaco alternativo antes de iniciar la dosificación de PM14.
      • Uso de un marcapasos cardíaco.
   2. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
   3. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) o hepatitis B activa.
   4. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio (p. ej., COVID-19).
2. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sintomática, que requiere altas dosis de esteroides y progresiva. Se harán excepciones para (i) pacientes que hayan completado la radioterapia al menos cuatro semanas antes de la inclusión (pacientes asintomáticos que no progresan y que toman esteroides en proceso de reducción gradual dentro de las dos semanas anteriores a la inclusión), y (ii) pacientes con Metástasis cerebral asintomática sin necesidad de radioterapia ni esteroides.
3. Pacientes con meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica.
4. Trasplante previo de médula ósea o de células madre, o radioterapia en más del 35 % de la médula ósea.
5. Tratamiento previo con trabectedin o lurbinectedin (PM01183) dentro de los seis meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Uso de inhibidores (fuertes o moderados) o inductores fuertes de la actividad de CYP3A4 dentro de las dos semanas anteriores a la primera infusión de PM14.
7. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento.
8. Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o seguir los procedimientos del protocolo.
9. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento de prueba y durante al menos seis meses después de la última perfusión. Los pacientes varones fértiles deben aceptar abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los cuatro meses posteriores a la última perfusión. Las mujeres que sean parejas de pacientes varones fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento de los pacientes y durante los cuatro meses posteriores a la última perfusión.