PM14 podawany dożylnie pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda (IC), uzyskana przed jakąkolwiek określoną procedurą badania.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1

4. W fazie zwiększania dawki:

   Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanych guzów litych, dla których nie istnieje standardowa terapia lecznicza.

   W fazie ekspansji:

   Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem jednego z następujących nowotworów złośliwych, u których standardowe terapie pielęgnacyjne zawiodły lub nie tolerują standardowych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne:

   1. Nowotwory przewodu pokarmowego: rak jelita grubego, rak żołądka.
   2. Mięsaki: tłuszczakomięsak, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy, mięsak Ewinga.
   3. Nowotwory ze szkodliwą mutacją germinalną BRCA: nabłonkowy rak jajnika (w tym pierwotny rak otrzewnej i jajowodów), rak piersi, rak trzustki, rak prostaty lub inne nowotwory złośliwe.
   4. Nabłonkowy rak jajnika (w tym pierwotny rak otrzewnej i jajowodu) bez szkodliwych mutacji germinalnych BRCA lub z nieznanym statusem BRCA.
   5. Rak kory nadnerczy.

5. Pacjenci objęci fazą Ekspansji muszą spełniać następujące wymagania dotyczące maksymalnej liczby wcześniejszych schematów chemioterapii (brak limitu dla terapii biologicznych):

   1. Guzy przewodu pokarmowego: nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii raka jelita grubego; i nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii raka żołądka.
   2. Mięsaki: nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii dla tłuszczakomięsaka, mięśniakomięsaka gładkokomórkowego i mięsaka maziowego; i nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii mięsaka Ewinga.
   3. Nowotwory ze szkodliwą mutacją BRCA w linii zarodkowej: nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii raka piersi; i nie więcej niż dwie wcześniejsze linie chemioterapii raka prostaty, raka jajnika, raka trzustki, raka żołądka lub innych nowotworów złośliwych.
   4. Nabłonkowy rak jajnika z nieznanym statusem BRCA lub bez szkodliwych mutacji germinalnych BRCA: nie więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii.
   5. Rak kory nadnerczy: nie więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii (z wyłączeniem mitotanu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z żadnymi chemioterapeutykami).

   Uwaga: do celów tego kryterium następujące sytuacje będą traktowane jako jedna linia chemioterapii:

   • Chemioterapia adjuwantowa; chemioterapia neoadiuwantowa; zarówno chemioterapia adjuwantowa, jak i neoadjuwantowa (z wyjątkiem przypadków, gdy czas do nawrotu wynosił >12 miesięcy, w którym to przypadku nie będzie to traktowane jako jedna linia); I
   • Zmiana chemioterapii z powodów innych niż PD, takich jak toksyczność (w tym przypadku dwie linie będą liczone jako jedna linia).
6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
7. Pacjenci z mierzalną lub niemierzalną chorobą zgodnie z RECIST v.1.1 kwalifikują się podczas fazy zwiększania dawki.

8. Pacjenci objęci fazą ekspansji muszą mieć:

   1. Choroba mierzalna zgodnie z RECIST v.1.1 i/lub choroba możliwa do oceny za pomocą markerów surowicy w przypadku raka prostaty i raka jajnika (zgodnie odpowiednio z określonymi kryteriami PSAWGR i GCIG).
   2. Potwierdzona progresja choroby po ostatniej terapii na początku badania.
9. Powrót do stopnia ≤1 z AE związanych z lekiem z poprzedniego leczenia, z wyłączeniem łysienia i osłabienia lub zmęczenia stopnia 1/2, zgodnie z NCI-CTCAE v.4.

10. Wartości laboratoryjne w ciągu siedmiu dni przed pierwszą infuzją:

    1. ANC ≥1,5 x 10^9/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l i hemoglobina ≥9 g/dl (pacjenci mogą być przetaczani z powodu niedokrwistości zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przed włączeniem do badania).
    2. AspAT i AlAT ≤3,0 x GGN.
    3. Bilirubina całkowita ≤ GGN (do 1,5 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
    4. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta).
    5. Albumina surowicy ≥3 g/dl.

11. Okresy wymywania:

    1. Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej chemioterapii (sześć tygodni, jeśli terapia obejmowała nitrozomoczniki lub ogólnoustrojową mitomycynę C).
    2. Co najmniej cztery tygodnie od ostatniej terapii zawierającej przeciwciała monoklonalne (MAb) lub radioterapii leczniczej (RT).
    3. Co najmniej dwa tygodnie od ostatniej biologicznej/badawczej terapii pojedynczym lekiem (z wyłączeniem MAb) i/lub paliatywnej RT (≤10 frakcji lub ≤30 Gy dawki całkowitej).
    4. U pacjentek z hormonowrażliwym rakiem piersi, u których wystąpiła progresja podczas terapii hormonalnej (z wyjątkiem analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) u kobiet przed menopauzą lub octanu megestrolu), wszystkie inne terapie hormonalne należy przerwać co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania .
    5. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) mogą kontynuować terapię hormonalną przed i podczas leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Współistniejące choroby/stany:

   1. Zwiększone ryzyko sercowe:

      • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania (≥160/100 mmHg).
      • Obecność istotnej klinicznie wady zastawkowej.
      • Historia zespołu długiego QT.
      • Skorygowany odstęp QT (QTcF, korekcja Fridericia) ≥450 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).
      • Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, arteriografia wieńcowa lub test wysiłkowy serca z wynikami zgodnymi z okluzją lub zawałem wieńcowym ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania.
      • Historia niewydolności serca lub dysfunkcji lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] poniżej wartości prawidłowych) na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiografii (ECHO).
      • Nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym którekolwiek z następujących: blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej lewej półkuli, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz II) lub trzeciego stopnia.
      • Objawowa arytmia (z wyłączeniem częstoskurczu zatokowego stopnia ≤2 związanego z niedokrwistością) lub jakakolwiek arytmia wymagająca ciągłego leczenia i/lub wydłużony odstęp QT-QTc stopnia ≥2; lub obecność niestabilnego migotania przedsionków. Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków w trakcie leczenia są dopuszczani do leczenia pod warunkiem, że nie spełniają żadnych innych kryteriów wykluczenia ze strony serca lub niedozwolonego leku.
      • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (<50 uderzeń na minutę).
      • Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wywołania torsades de pointes, których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem podawania PM14.
      • Stosowanie rozrusznika serca.
   2. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
   3. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B.
   4. Jakakolwiek inna poważna choroba, która w ocenie Badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem pacjenta w tym badaniu (np. COVID-19).
2. Objawowa, wymagająca dużych dawek steroidów i postępująca choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wyjątki będą dotyczyć (i) pacjentów, którzy ukończyli radioterapię co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem (pacjenci bezobjawowi, bez progresji, przyjmujący steroidy w trakcie zmniejszania dawki w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem) oraz (ii) pacjentów z bezobjawowe przerzuty do mózgu bez konieczności stosowania radioterapii lub sterydów.
3. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych niezależnie od stabilności klinicznej.
4. Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub radioterapia w ponad 35% szpiku kostnego.
5. Wcześniejsze leczenie trabektedyną lub lurbinekdyną (PM01183) w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Stosowanie (silnych lub umiarkowanych) inhibitorów lub silnych induktorów aktywności CYP3A4 w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym wlewem PM14.
7. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników produktu leczniczego
8. Ograniczenie zdolności pacjenta do przestrzegania leczenia lub przestrzegania procedur protokołu.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia próbnego i przez co najmniej sześć miesięcy po ostatniej infuzji. Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia oraz na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez cztery miesiące po ostatnim wlewie. WOCBP, którzy są partnerami płodnych pacjentów płci męskiej, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia pacjentów i przez cztery miesiące po ostatniej infuzji.