Farmakokinetisk ökning av Olaparib för att förbättra exponering, tolerans och kostnadseffektivitet (PROACTIVE)
Olaparib är en hämmare av polyadenosin difosfatribospolymeras (PARP), som ursprungligen användes för underhållsbehandling av kvinnor med platinakänslig recidiverande bröstcancergen (BRCA)-muterad höggradig allvarlig epitelial äggstockscancer, äggledare eller peritonealcancer, som är som svar på platinabaserad kemoterapi. Under de senaste två åren har flera terapeutiska indikationer lagts till läkemedelsetiketten, såsom första linjens platinakänslig BRCA-muterad höggradig allvarlig epitelial äggstocks-, äggledar- eller peritonealcancer, könsceller BRCA1/2-muterad, human epidermal tillväxtfaktor 2 (HER2-)negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer och BRCA1/2-muterad metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, som har utvecklats efter tidigare behandling. Eftersom olaparib är mycket dyrt kommer denna ökning av behandlingspopulationen att ha en betydande inverkan på sjukvårdsutgifterna.
För att hålla sjukvården överkomlig och tillgänglig för alla patienter, är innovativa strategier motiverade för att minska dosen av dyra läkemedel, utan att minska effektiviteten. För olaparib kan farmakokinetisk (PK) förstärkning tillämpas. PK-boosting är lekmannatermen för administrering av en icke-terapeutiskt aktiv stark hämmare av ett metaboliskt enzym, till exempel cytokrom p450-enzym 3A (CYP3A), tillsammans med ett terapeutiskt läkemedel som metaboliseras av samma enzym. Boost ökar således koncentrationen av det terapeutiska läkemedlet och gör att lägre doser kan administreras till patienter. Följaktligen kan samtidig administrering av en reducerad dos av olaparib med kobicistat, en icke-terapeutisk, stark hämmare av CYP3A leda till motsvarande exponering för olaparib. Vidare kan hämning av CYP3A leda till mindre PK-variabilitet eftersom metabolisk kapacitet är en framträdande orsak till (intra- och interindividuell) variation i systemisk exponering. Förutsägbar exponering för olaparib kommer att minska antalet patienter som oavsiktligt under- eller överbehandlas. Slutligen kan tumörvävnad i sig uttrycka CYP3A som en avgiftnings- eller motståndsmekanism. Teoretiskt kan PK-förstärkning också övervinna CYP3A-medierad läkemedelsresistens.
Syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten, säkerheten och genomförbarheten av att administrera olaparib samtidigt med PK-booster-kobicistaten i syfte att implementera boostande tillvägagångssätt för olaparib i rutin. Studien är uppdelad i två delar. I del A av studien bestäms den ekvivalenta exponeringen av boostad lågdos olaparib jämfört med normaldosen. I del B av studien kommer non-inferiority av den boostade olaparib-kuren att bekräftas.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Joanneke K Overbeek, PharmD
- Telefonnummer: +31-24-3617744
- E-post: joanneke.overbeek@radboudumc.nl
Studieorter
-
-
-
's-Hertogenbosch, Nederländerna
- Rekrytering
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
-
Kontakt:
- J. Tol
-
Amsterdam, Nederländerna
- Rekrytering
- Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek
-
Kontakt:
- Frans Opdam, MD, PharmD, PhD
-
Amsterdam, Nederländerna
- Rekrytering
- Amsterdam Universitair Medische Centra
-
Kontakt:
- J.M. Tromp
-
Breda, Nederländerna
- Rekrytering
- Amphia Ziekenhuis
-
Kontakt:
- J. Bakker
-
Groningen, Nederländerna
- Rekrytering
- Universitair Medisch Centrum Groningen
-
Kontakt:
- A.K.L. Reyners
-
Leiden, Nederländerna
- Rekrytering
- Leiden University Medical Center
-
Kontakt:
- J.R. Kroep
-
Maastricht, Nederländerna
- Rekrytering
- Maastricht UMC
-
Kontakt:
- R.I. Lalisang
-
Nijmegen, Nederländerna
- Rekrytering
- Radboudumc
-
Kontakt:
- Nielka van Erp, prof. PharmD PhD
-
Rotterdam, Nederländerna
- Rekrytering
- ErasmusMC
-
Kontakt:
- Ron H.J. Mathijssen, prof. MD, PhD
-
Utrecht, Nederländerna
- Rekrytering
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
-
Kontakt:
- I.O. Baas
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Försökspersoner som kan och vill ge skriftligt informerat samtycke innan screening;
- Ålder 18 år eller äldre;
- Kunna mäta resultatet av studien i detta ämne.
Del A:
- Försökspersoner som påbörjar eller är på behandling med olaparib tabletter 300 mg två gånger dagligen, enligt läkemedelsetiketten och läkarens bedömning;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
Del B:
- Försökspersoner som börjar på behandling med olaparib-tabletter 300 mg två gånger dagligen, enligt läkemedelsetiketten och läkarens bedömning;
- Förväntas vara på olaparib-behandling i ≥ 3 månader;
- ECOG-prestandastatus på 0-3.
Exklusions kriterier:
- Samtidig användning av andra anti-cancerterapier;
- Samtidig användning av potenta inducerare eller hämmare av cytokrom p450-enzymet 3A3 (CYP3A4) enligt bedömning med den holländska läkemedelsdatabasen "G-Standaard" från Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP);
- Kända kontraindikationer för behandling med kobicistat i linje med produktresumén;
- Patienter med njurinsufficiens definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 50 ml/min.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Standard olaparib
Olaparib 300 mg två gånger dagligen
|
olaparib behandling
|
|
Experimentell: Förstärkt olaparib
Olaparib 100 mg två gånger dagligen + kobicistat 150 mg två gånger dagligen
|
olaparib behandling
Farmakokinetisk booster
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Olaparib AUC0-12h
Tidsram: 2 veckor
|
Området-under-kurvan (AUC) 0-12h av olaparib.
|
2 veckor
|
|
Del B: Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: 12 månader
|
PFS definieras som tiden från randomisering till datumet för antingen objektiv radiologisk sjukdomsprogression eller biokemisk progression i kombination med klinisk progression eller död.
|
12 månader
|
|
Del B: Dosminskningar
Tidsram: 12 månader
|
Antal patienter som kräver dosreduktion på grund av toxicitet.
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Variabilitet mellan och intrapatient av AUC0-12h
Tidsram: 2 veckor
|
Inter- och intrapatientvariabilitet av AUC0-12h i olaparib beräknad med icke-kompartmentell analys.
|
2 veckor
|
|
Del A: Biverkningar
Tidsram: 2 veckor
|
Antal patienter med behandlingsrelaterade biverkningar enligt CTCAE v5.0.
|
2 veckor
|
|
Del B: Hälsostatus
Tidsram: 12 månader
|
Hälsostatus bedömd med EuroQol 5 dimensioner med 5 nivåer frågeformulär (EQ-5D-5L).
|
12 månader
|
|
Del B: Patientnöjdhet
Tidsram: 12 månader
|
Patienttillfredsställelse bedömd med Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire (CTSQ).
|
12 månader
|
|
Del B: ctDNA
Tidsram: 12 veckor
|
Cellfria tumörnukleinsyror (ctDNA) i plasma som farmakodynamisk biomarkör.
|
12 veckor
|
|
Del B: Biverkningar
Tidsram: 12 månader
|
Antal patienter med behandlingsrelaterade biverkningar enligt CTCAE v5.0.
|
12 månader
|
|
Del B: Produktivitetskostnader
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för avslutad behandling, bedömd upp till 12 månader
|
Produktivitetskostnader bedömda av iMTA Productivity Costs Questionnaire (iPCQ).
|
Från datum för randomisering till datum för avslutad behandling, bedömd upp till 12 månader
|
|
Del B: Medicinsk konsumtion
Tidsram: Från datum för randomisering till datum för avslutad behandling, bedömd upp till 12 månader
|
Medicinsk konsumtion bedömd av iMTA Medical Consumption Questionnaire (iMCQ).
|
Från datum för randomisering till datum för avslutad behandling, bedömd upp till 12 månader
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Patientpreferens
Tidsram: 2 veckor
|
Behandlingspreferens på en 7-gradig Likert-skala.
|
2 veckor
|
|
Del B: Intratumoral olaparib
Tidsram: Vid 8 veckor efter påbörjad behandling och i ögonblicket för progression
|
Intratumoral olaparib-koncentration i tumörbiopsiprover.
|
Vid 8 veckor efter påbörjad behandling och i ögonblicket för progression
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Nielka van Erp, prof. PharmD PhD, Radboud University Medical Center
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- PROACTIVE
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .