奥拉帕尼的药代动力学增强以改善暴露、耐受性和成本效益 (PROACTIVE)

奥拉帕尼是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂，最初用于患有铂敏感复发性乳腺癌基因 (BRCA) 突变的高级别严重上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的女性的维持治疗，这些女性患有对铂类化疗的反应。 在过去的两年中，药物标签上增加了几个治疗适应症，例如一线铂敏感 BRCA 突变的高级别严重上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，种系 BRCA1/2 突变，人表皮生长因子 2 (HER2-) 阴性、局部晚期或转移性乳腺癌和 BRCA1/2 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌，他们在先前的治疗后取得了进展。 由于奥拉帕尼非常昂贵，因此治疗人群的增加将对医疗保健支出产生重大影响。

为了让所有患者都能负担得起和获得医疗保健，必须采取创新策略来减少昂贵药物的剂量，同时不降低疗效。 对于奥拉帕尼，可以应用药代动力学 (PK) 加强。 PK 加强是一个外行术语，用于给予代谢酶的非治疗活性强抑制剂，例如细胞色素 p450 酶 3A (CYP3A)，以及由相同酶代谢的治疗药物。 因此加强治疗增加了治疗药物的浓度并允许向患者施用较低剂量。 因此，将减低剂量的奥拉帕尼与考比司他（一种非治疗性强 CYP3A 抑制剂）共同给药可导致对奥拉帕尼的等效暴露。 此外，抑制 CYP3A 可能导致 PK 变异性降低，因为代谢能力是全身暴露（个体内和个体间）变异性的主要原因。 可预测的奥拉帕尼暴露将减少无意中治疗不足或过度治疗的患者数量。 最后，肿瘤组织本身可能表达 CYP3A 作为解毒或耐药机制。 理论上，PK 增强也可以克服 CYP3A 介导的耐药性。

本研究的目的是确定奥拉帕尼与 PK 加强剂 cobicistat 共同给药的有效性、安全性和可行性，目的是在常规实践中实施奥拉帕尼的加强方法。 该研究分为两部分。 在研究的 A 部分，与正常剂量相比，确定了增强低剂量奥拉帕尼的等效暴露。 在研究的 B 部分，将确认增强型奥拉帕尼方案的非劣效性。