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Pharmakokinetische Verstärkung von Olaparib zur Verbesserung der Exposition, Verträglichkeit und Kosteneffizienz (PROACTIVE)

10. Juni 2024 aktualisiert von: Radboud University Medical Center

Olaparib ist ein Poly-Adenosin-Diphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer, der ursprünglich für die Erhaltungstherapie von Frauen mit hochgradigem, schwerem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkrebs mit platinsensitivem rezidiviertem Brustkrebsgen (BRCA) angewendet wurde als Reaktion auf eine platinbasierte Chemotherapie. In den letzten zwei Jahren wurden dem Arzneimitteletikett mehrere therapeutische Indikationen hinzugefügt, wie z Wachstumsfaktor 2 (HER2-)negativer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs und BRCA1/2-mutierter metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs, die nach vorheriger Therapie fortgeschritten sind. Da Olaparib sehr teuer ist, wird diese Zunahme der Behandlungspopulation erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheitsausgaben haben.

Um die Gesundheitsversorgung für alle Patienten erschwinglich und zugänglich zu halten, sind innovative Strategien gerechtfertigt, um die Dosis teurer Medikamente zu reduzieren, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Bei Olaparib kann ein pharmakokinetisches (PK) Boosting angewendet werden. PK-Boosting ist der umgangssprachliche Begriff für die Verabreichung eines nicht therapeutisch wirksamen starken Inhibitors eines metabolischen Enzyms, beispielsweise des Cytochrom-p450-Enzyms 3A (CYP3A), zusammen mit einem Therapeutikum, das durch dasselbe Enzym metabolisiert wird. Das Boosten erhöht somit die Konzentration des therapeutischen Arzneimittels und ermöglicht die Verabreichung niedrigerer Dosen an Patienten. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung einer reduzierten Olaparib-Dosis mit Cobicistat, einem nicht therapeutischen, starken CYP3A-Inhibitor, zu einer äquivalenten Olaparib-Exposition führen. Darüber hinaus könnte die Hemmung von CYP3A zu einer geringeren PK-Variabilität führen, da die metabolische Kapazität eine wichtige Ursache für (intra- und interindividuelle) Variabilität der systemischen Exposition ist. Eine vorhersehbare Olaparib-Exposition wird die Zahl der Patienten verringern, die unbeabsichtigt unter- oder überbehandelt werden. Schließlich kann das Tumorgewebe selbst CYP3A als Entgiftungs- oder Resistenzmechanismus exprimieren. Theoretisch kann die PK-Verstärkung auch die CYP3A-vermittelte Arzneimittelresistenz überwinden.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit, Sicherheit und Durchführbarkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Olaparib mit dem PK-Booster Cobicistat zu ermitteln, mit dem Ziel, den Boosting-Ansatz für Olaparib in der Routinepraxis umzusetzen. Die Studie ist in zwei Teile gegliedert. In Teil A der Studie wird die äquivalente Exposition von geboostertem Olaparib in niedriger Dosis im Vergleich zur normalen Dosis bestimmt. In Teil B der Studie wird die Nichtunterlegenheit des geboosterten Olaparib-Regimes bestätigt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

160

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Niederlande
      • 's-Hertogenbosch, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Jeroen Bosch Ziekenhuis
        • Kontakt:
          • J. Tol
      • Amsterdam, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek
        • Kontakt:
          • Frans Opdam, MD, PharmD, PhD
      • Amsterdam, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Amsterdam Universitair Medische Centra
        • Kontakt:
          • J.M. Tromp
      • Breda, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Amphia Ziekenhuis
        • Kontakt:
          • J. Bakker
      • Groningen, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Kontakt:
          • A.K.L. Reyners
      • Leiden, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Leiden University Medical Center
        • Kontakt:
          • J.R. Kroep
      • Maastricht, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Maastricht UMC
        • Kontakt:
          • R.I. Lalisang
      • Nijmegen, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Radboudumc
        • Kontakt:
          • Nielka van Erp, prof. PharmD PhD
      • Rotterdam, Niederlande
        • Rekrutierung
        • ErasmusMC
        • Kontakt:
          • Ron H.J. Mathijssen, prof. MD, PhD
      • Utrecht, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
        • Kontakt:
          • I.O. Baas

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Probanden, die in der Lage und bereit sind, vor dem Screening eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
  • Alter von 18 Jahren oder älter;
  • Kann das Ergebnis der Studie in diesem Fach messen.

Teil A:

  • Patienten, die eine Behandlung mit zweimal täglich 300 mg Olaparib-Tabletten gemäß dem Arzneimitteletikett und dem Ermessen des Arztes beginnen oder erhalten;
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

Teil B:

  • Probanden, die eine Behandlung mit zweimal täglich 300 mg Olaparib-Tabletten gemäß dem Arzneimitteletikett und dem Ermessen des Arztes beginnen;
  • Voraussichtliche Behandlung mit Olaparib für ≥ 3 Monate;
  • ECOG-Leistungsstatus von 0-3.

Ausschlusskriterien:

  • Gleichzeitige Anwendung anderer Krebstherapien;
  • Gleichzeitige Anwendung starker Induktoren oder Inhibitoren des Cytochrom-p450-Enzyms 3A3 (CYP3A4), wie anhand der niederländischen Arzneimitteldatenbank „G-Standaard“ der Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP) bewertet;
  • Bekannte Kontraindikationen für die Behandlung mit Cobicistat gemäß Fachinformation;
  • Patienten mit Niereninsuffizienz, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Standard-Olaparib
Olaparib 300 mg zweimal täglich
Arzneimittel: Olaparib
Olaparib-Behandlung
Experimental: Geboostertes Olaparib
Olaparib 100 mg zweimal täglich + Cobicistat 150 mg zweimal täglich
Arzneimittel: Olaparib
Olaparib-Behandlung
Arzneimittel: Cobicistat
Pharmakokinetischer Booster

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Olaparib AUC0-12h
Zeitfenster: 2 Wochen
Die Fläche unter der Kurve (AUC) 0-12h von Olaparib.
2 Wochen
Teil B: Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 12 Monate
PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum entweder der objektiven radiologischen Krankheitsprogression oder der biochemischen Progression kombiniert mit klinischer Progression oder Tod.
12 Monate
Teil B: Dosisreduktionen
Zeitfenster: 12 Monate
Anzahl der Patienten, die aufgrund von Toxizität eine Dosisreduktion benötigen.
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Variabilität von AUC0-12h zwischen und innerhalb von Patienten
Zeitfenster: 2 Wochen
Inter- und intraindividuelle Variabilität der AUC0-12h in Olaparib, berechnet mit nicht-kompartimenteller Analyse.
2 Wochen
Teil A: Nebenwirkungen
Zeitfenster: 2 Wochen
Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v5.0.
2 Wochen
Teil B: Gesundheitszustand
Zeitfenster: 12 Monate
Gesundheitszustand, bewertet mit dem Fragebogen EuroQol 5 Dimensionen mit 5 Stufen (EQ-5D-5L).
12 Monate
Teil B: Patientenzufriedenheit
Zeitfenster: 12 Monate
Patientenzufriedenheit, ermittelt mit dem Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire (CTSQ).
12 Monate
Teil B: ctDNA
Zeitfenster: 12 Wochen
Zellfreie Tumornukleinsäuren (ctDNA) im Plasma als pharmakodynamischer Biomarker.
12 Wochen
Teil B: Nebenwirkungen
Zeitfenster: 12 Monate
Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v5.0.
12 Monate
Teil B: Produktivitätskosten
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Ende der Behandlung, bewertet bis zu 12 Monate
Produktivitätskosten laut iMTA Productivity Costs Questionnaire (iPCQ).
Vom Datum der Randomisierung bis zum Ende der Behandlung, bewertet bis zu 12 Monate
Teil B: Medizinischer Konsum
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Ende der Behandlung, bewertet bis zu 12 Monate
Medizinischer Konsum, bewertet durch den iMTA Medical Consumption Questionnaire (iMCQ).
Vom Datum der Randomisierung bis zum Ende der Behandlung, bewertet bis zu 12 Monate

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Patientenpräferenz
Zeitfenster: 2 Wochen
Behandlungspräferenz auf einer 7-Punkte-Likert-Skala.
2 Wochen
Teil B: Intratumoral verabreichtes Olaparib
Zeitfenster: 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und zum Zeitpunkt der Progression
Intratumorale Olaparib-Konzentration in Tumorbiopsieproben.
8 Wochen nach Beginn der Behandlung und zum Zeitpunkt der Progression

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Ermittler

  • Hauptermittler: Nielka van Erp, prof. PharmD PhD, Radboud University Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. Dezember 2021

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. September 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Oktober 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. Oktober 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Juni 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Juni 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PROACTIVE

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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