Farmacokinetische versterking van Olaparib om blootstelling, tolerantie en kosteneffectiviteit te verbeteren (PROACTIVE)

Olaparib is een poly-adenosinedifosfaatribosepolymeraseremmer (PARP-remmer), die oorspronkelijk werd gebruikt voor de onderhoudsbehandeling van vrouwen met platinum-sensitieve recidiverende borstkanker-gen (BRCA)-gemuteerde hooggradige ernstige epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale kanker, die als reactie op op platina gebaseerde chemotherapie. In de afgelopen twee jaar zijn verschillende therapeutische indicaties aan het geneesmiddeletiket toegevoegd, zoals eerstelijns platinagevoelige BRCA-gemuteerde hoogwaardige ernstige epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale kanker, kiembaan BRCA1/2-gemuteerde, humane epidermale groeifactor 2 (HER2-)negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker en BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, die progressief zijn na eerdere therapie. Aangezien olaparib erg duur is, zal deze toename van de behandelingspopulatie een aanzienlijke impact hebben op de uitgaven voor gezondheidszorg.

Om de gezondheidszorg voor alle patiënten betaalbaar en toegankelijk te houden, zijn innovatieve strategieën gerechtvaardigd om de dosis van dure medicijnen te verlagen, zonder dat de werkzaamheid afneemt. Voor olaparib kan farmacokinetische (PK) boosting worden toegepast. PK-boosting is de lekenterm voor het toedienen van een niet-therapeutische actieve sterke remmer van een metabolisch enzym, bijvoorbeeld het cytochroom p450-enzym 3A (CYP3A), samen met een therapeutisch geneesmiddel dat door hetzelfde enzym wordt gemetaboliseerd. Boosting verhoogt dus de concentratie van het therapeutische medicijn en maakt het mogelijk om lagere doses aan patiënten toe te dienen. Daarom kan gelijktijdige toediening van een verlaagde dosis olaparib met cobicistat, een niet-therapeutische, sterke CYP3A-remmer, leiden tot een gelijkwaardige blootstelling aan olaparib. Bovendien zou remming van CYP3A kunnen leiden tot minder PK-variabiliteit, aangezien de metabole capaciteit een belangrijke oorzaak is van (intra- en interindividuele) variabiliteit in systemische blootstelling. Voorspelbare blootstelling aan olaparib zal het aantal patiënten verminderen dat onbedoeld onder- of overbehandeld wordt. Ten slotte kan tumorweefsel zelf CYP3A tot expressie brengen als een ontgiftings- of resistentiemechanisme. Theoretisch kan PK-boosting ook CYP3A-gemedieerde geneesmiddelresistentie overwinnen.

Het doel van deze studie is om de werkzaamheid, veiligheid en haalbaarheid vast te stellen van gelijktijdige toediening van olaparib met de farmacokinetische booster cobicistat met als doel de boosterbenadering voor olaparib in de routinepraktijk te implementeren. De studie valt uiteen in twee delen. In deel A van het onderzoek wordt de equivalente blootstelling van gebooste lage dosis olaparib bepaald in vergelijking met de normale dosis. In deel B van het onderzoek zal de non-inferioriteit van het gebooste olaparib-regime worden bevestigd.