Farmacokinetische versterking van Olaparib om blootstelling, tolerantie en kosteneffectiviteit te verbeteren (PROACTIVE)
Olaparib is een poly-adenosinedifosfaatribosepolymeraseremmer (PARP-remmer), die oorspronkelijk werd gebruikt voor de onderhoudsbehandeling van vrouwen met platinum-sensitieve recidiverende borstkanker-gen (BRCA)-gemuteerde hooggradige ernstige epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale kanker, die als reactie op op platina gebaseerde chemotherapie. In de afgelopen twee jaar zijn verschillende therapeutische indicaties aan het geneesmiddeletiket toegevoegd, zoals eerstelijns platinagevoelige BRCA-gemuteerde hoogwaardige ernstige epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale kanker, kiembaan BRCA1/2-gemuteerde, humane epidermale groeifactor 2 (HER2-)negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker en BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, die progressief zijn na eerdere therapie. Aangezien olaparib erg duur is, zal deze toename van de behandelingspopulatie een aanzienlijke impact hebben op de uitgaven voor gezondheidszorg.
Om de gezondheidszorg voor alle patiënten betaalbaar en toegankelijk te houden, zijn innovatieve strategieën gerechtvaardigd om de dosis van dure medicijnen te verlagen, zonder dat de werkzaamheid afneemt. Voor olaparib kan farmacokinetische (PK) boosting worden toegepast. PK-boosting is de lekenterm voor het toedienen van een niet-therapeutische actieve sterke remmer van een metabolisch enzym, bijvoorbeeld het cytochroom p450-enzym 3A (CYP3A), samen met een therapeutisch geneesmiddel dat door hetzelfde enzym wordt gemetaboliseerd. Boosting verhoogt dus de concentratie van het therapeutische medicijn en maakt het mogelijk om lagere doses aan patiënten toe te dienen. Daarom kan gelijktijdige toediening van een verlaagde dosis olaparib met cobicistat, een niet-therapeutische, sterke CYP3A-remmer, leiden tot een gelijkwaardige blootstelling aan olaparib. Bovendien zou remming van CYP3A kunnen leiden tot minder PK-variabiliteit, aangezien de metabole capaciteit een belangrijke oorzaak is van (intra- en interindividuele) variabiliteit in systemische blootstelling. Voorspelbare blootstelling aan olaparib zal het aantal patiënten verminderen dat onbedoeld onder- of overbehandeld wordt. Ten slotte kan tumorweefsel zelf CYP3A tot expressie brengen als een ontgiftings- of resistentiemechanisme. Theoretisch kan PK-boosting ook CYP3A-gemedieerde geneesmiddelresistentie overwinnen.
Het doel van deze studie is om de werkzaamheid, veiligheid en haalbaarheid vast te stellen van gelijktijdige toediening van olaparib met de farmacokinetische booster cobicistat met als doel de boosterbenadering voor olaparib in de routinepraktijk te implementeren. De studie valt uiteen in twee delen. In deel A van het onderzoek wordt de equivalente blootstelling van gebooste lage dosis olaparib bepaald in vergelijking met de normale dosis. In deel B van het onderzoek zal de non-inferioriteit van het gebooste olaparib-regime worden bevestigd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Joanneke K Overbeek, PharmD
- Telefoonnummer: +31-24-3617744
- E-mail: joanneke.overbeek@radboudumc.nl
Studie Locaties
-
-
-
's-Hertogenbosch, Nederland
- Werving
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
-
Contact:
- J. Tol
-
Amsterdam, Nederland
- Werving
- Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek
-
Contact:
- Frans Opdam, MD, PharmD, PhD
-
Amsterdam, Nederland
- Werving
- Amsterdam Universitair Medische Centra
-
Contact:
- J.M. Tromp
-
Breda, Nederland
- Werving
- Amphia Ziekenhuis
-
Contact:
- J. Bakker
-
Groningen, Nederland
- Werving
- Universitair Medisch Centrum Groningen
-
Contact:
- A.K.L. Reyners
-
Leiden, Nederland
- Werving
- Leiden University Medical Center
-
Contact:
- J.R. Kroep
-
Maastricht, Nederland
- Werving
- Maastricht UMC
-
Contact:
- R.I. Lalisang
-
Nijmegen, Nederland
- Werving
- Radboudumc
-
Contact:
- Nielka van Erp, prof. PharmD PhD
-
Rotterdam, Nederland
- Werving
- ErasmusMC
-
Contact:
- Ron H.J. Mathijssen, prof. MD, PhD
-
Utrecht, Nederland
- Werving
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
-
Contact:
- I.O. Baas
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Proefpersonen die voorafgaand aan de screening schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen en willen geven;
- Leeftijd van 18 jaar of ouder;
- In staat om de uitkomst van het onderzoek op dit onderwerp te meten.
Deel A:
- Proefpersonen die beginnen of worden behandeld met olaparib-tabletten 300 mg tweemaal daags, volgens het geneesmiddeletiket en het oordeel van de arts;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
Deel B:
- Proefpersonen die beginnen met de behandeling met olaparib-tabletten 300 mg tweemaal daags, volgens het geneesmiddeletiket en het oordeel van de arts;
- Wordt naar verwachting ≥ 3 maanden behandeld met olaparib;
- ECOG-prestatiestatus van 0-3.
Uitsluitingscriteria:
- Gelijktijdig gebruik van andere antikankertherapieën;
- Gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren of remmers van het cytochroom p450-enzym 3A3 (CYP3A4) zoals beoordeeld met de Nederlandse geneesmiddelendatabase "G-Standaard" van de Koninklijke Nederlandse Apothekers Vereniging (KNMP);
- Bekende contra-indicaties voor behandeling met cobicistat in overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken;
- Proefpersonen met nierinsufficiëntie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Standaard olaparib
Olaparib 300 mg tweemaal daags
|
olaparib-behandeling
|
|
Experimenteel: Geboost olaparib
Olaparib 100 mg tweemaal daags + cobicistat 150 mg tweemaal daags
|
olaparib-behandeling
Farmacokinetische booster
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Deel A: Olaparib AUC0-12u
Tijdsspanne: 2 weken
|
De Area-Under-the-Curve (AUC) 0-12 uur van olaparib.
|
2 weken
|
|
Deel B: Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van objectieve radiologische ziekteprogressie of biochemische progressie gecombineerd met klinische progressie of overlijden.
|
12 maanden
|
|
Deel B: Dosisverlagingen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Aantal patiënten bij wie een dosisverlaging nodig is vanwege toxiciteit.
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Deel A: Inter- en intrapatiëntvariabiliteit van AUC0-12u
Tijdsspanne: 2 weken
|
Inter- en intrapatiëntvariabiliteit van AUC0-12u in olaparib zoals berekend met niet-compartimentele analyse.
|
2 weken
|
|
Deel A: Bijwerkingen
Tijdsspanne: 2 weken
|
Aantal patiënten met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v5.0.
|
2 weken
|
|
Deel B: Gezondheidsstatus
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Gezondheidsstatus zoals beoordeeld met de EuroQol 5 dimensies met 5 niveaus vragenlijst (EQ-5D-5L).
|
12 maanden
|
|
Deel B: Patiënttevredenheid
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Patiënttevredenheid zoals beoordeeld met de Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire (CTSQ).
|
12 maanden
|
|
Deel B: ctDNA
Tijdsspanne: 12 weken
|
Celvrije tumornucleïnezuren (ctDNA) in plasma als farmacodynamische biomarker.
|
12 weken
|
|
Deel B: Bijwerkingen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Aantal patiënten met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v5.0.
|
12 maanden
|
|
Deel B: Productiviteitskosten
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het einde van de behandeling, beoordeeld tot 12 maanden
|
Productiviteitskosten zoals beoordeeld door de iMTA Productivity Costs Questionnaire (iPCQ).
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het einde van de behandeling, beoordeeld tot 12 maanden
|
|
Deel B: Medische consumptie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het einde van de behandeling, beoordeeld tot 12 maanden
|
Medische consumptie zoals beoordeeld door de iMTA Medical Consumption Questionnaire (iMCQ).
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het einde van de behandeling, beoordeeld tot 12 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Deel A: Voorkeur van de patiënt
Tijdsspanne: 2 weken
|
Behandelvoorkeur op een 7-punts Likertschaal.
|
2 weken
|
|
Deel B: Intratumoraal olaparib
Tijdsspanne: 8 weken na start van de behandeling en op het moment van progressie
|
Intratumorale olaparib-concentratie in monsters van tumorbiopten.
|
8 weken na start van de behandeling en op het moment van progressie
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Nielka van Erp, prof. PharmD PhD, Radboud University Medical Center
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PROACTIVE
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .