Potenciación farmacocinética de olaparib para mejorar la exposición, la tolerancia y la rentabilidad (PROACTIVE)
Olaparib es un inhibidor de la poliadenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP), utilizado originalmente para el tratamiento de mantenimiento de mujeres con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal grave de alto grado con mutación del gen del cáncer de mama en recaída sensible al platino (BRCA), que son en respuesta a la quimioterapia basada en platino. En los últimos dos años, se han agregado varias indicaciones terapéuticas a la etiqueta del fármaco, como cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal grave de alto grado con mutación BRCA sensible al platino de primera línea, cáncer epidérmico humano con mutación BRCA1/2 de línea germinal cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con factor de crecimiento 2 (HER2-) negativo y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutación BRCA1/2, que han progresado después de un tratamiento previo. Dado que olaparib es muy costoso, este aumento de la población de tratamiento tendrá un impacto significativo en los gastos de atención médica.
Para mantener la atención médica asequible y accesible para todos los pacientes, se justifican estrategias innovadoras para reducir la dosis de medicamentos costosos, sin reducir la eficacia. Para olaparib, se puede aplicar un refuerzo farmacocinético (PK). El refuerzo de PK es el término común para la administración de un inhibidor fuerte activo no terapéutico de una enzima metabólica, por ejemplo, la enzima 3A del citocromo p450 (CYP3A), junto con un fármaco terapéutico que es metabolizado por la misma enzima. El refuerzo aumenta así la concentración del fármaco terapéutico y permite administrar dosis más bajas a los pacientes. Por lo tanto, la coadministración de una dosis reducida de olaparib con cobicistat, un potente inhibidor no terapéutico de CYP3A, puede conducir a una exposición equivalente a olaparib. Además, la inhibición de CYP3A podría dar lugar a una menor variabilidad farmacocinética, ya que la capacidad metabólica es una causa destacada de la variabilidad (intra e interindividual) en la exposición sistémica. La exposición predecible a olaparib reducirá el número de pacientes que reciben un tratamiento insuficiente o excesivo sin querer. Por último, el propio tejido tumoral puede expresar CYP3A como mecanismo de detoxificación o resistencia. Teóricamente, el refuerzo de PK también puede superar la resistencia a los medicamentos mediada por CYP3A.
El propósito de este estudio es establecer la eficacia, seguridad y viabilidad de la administración conjunta de olaparib con el refuerzo PK cobicistat con el objetivo de implementar un enfoque de refuerzo para olaparib en la práctica habitual. El estudio se subdivide en dos partes. En la parte A del estudio, se determina la exposición equivalente de dosis bajas de olaparib potenciadas en comparación con la dosis normal. En la parte B del estudio, se confirmará la no inferioridad del régimen de olaparib potenciado.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Joanneke K Overbeek, PharmD
- Número de teléfono: +31-24-3617744
- Correo electrónico: joanneke.overbeek@radboudumc.nl
Ubicaciones de estudio
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's-Hertogenbosch, Países Bajos
- Reclutamiento
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
-
Contacto:
- J. Tol
-
Amsterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek
-
Contacto:
- Frans Opdam, MD, PharmD, PhD
-
Amsterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Amsterdam Universitair Medische Centra
-
Contacto:
- J.M. Tromp
-
Breda, Países Bajos
- Reclutamiento
- Amphia Ziekenhuis
-
Contacto:
- J. Bakker
-
Groningen, Países Bajos
- Reclutamiento
- Universitair Medisch Centrum Groningen
-
Contacto:
- A.K.L. Reyners
-
Leiden, Países Bajos
- Reclutamiento
- Leiden University Medical Center
-
Contacto:
- J.R. Kroep
-
Maastricht, Países Bajos
- Reclutamiento
- Maastricht UMC
-
Contacto:
- R.I. Lalisang
-
Nijmegen, Países Bajos
- Reclutamiento
- Radboudumc
-
Contacto:
- Nielka van Erp, prof. PharmD PhD
-
Rotterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- ErasmusMC
-
Contacto:
- Ron H.J. Mathijssen, prof. MD, PhD
-
Utrecht, Países Bajos
- Reclutamiento
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
-
Contacto:
- I.O. Baas
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos que puedan y estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito antes de la selección;
- Edad de 18 años o más;
- Capaz de medir el resultado del estudio en este tema.
Parte A:
- Sujetos que inician o están en tratamiento con tabletas de olaparib de 300 mg dos veces al día, según la etiqueta del medicamento y el criterio del médico;
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
Parte B:
- Sujetos que inician tratamiento con tabletas de olaparib de 300 mg dos veces al día, según la etiqueta del medicamento y el criterio del médico;
- Se espera que esté en tratamiento con olaparib durante ≥ 3 meses;
- Estado funcional ECOG de 0-3.
Criterio de exclusión:
- Uso concurrente de otras terapias contra el cáncer;
- El uso simultáneo de inductores o inhibidores potentes de la enzima 3A3 (CYP3A4) del citocromo p450 según lo evaluado con la base de datos de medicamentos holandesa "G-Standaard" de la Asociación Real de Farmacéuticos Holandeses (KNMP);
- Contraindicaciones conocidas para el tratamiento con cobicistat de acuerdo con el resumen de las características del producto;
- Sujetos con insuficiencia renal definida como tasa de filtración glomerular estimada < 50 ml/min.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador activo: Olaparib estándar
Olaparib 300 mg dos veces al día
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tratamiento con olaparib
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Experimental: Olaparib potenciado
Olaparib 100 mg dos veces al día + cobicistat 150 mg dos veces al día
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tratamiento con olaparib
Refuerzo farmacocinético
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Parte A: Olaparib AUC0-12h
Periodo de tiempo: 2 semanas
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El área bajo la curva (AUC) 0-12 h de olaparib.
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2 semanas
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Parte B: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de progresión radiológica objetiva de la enfermedad o progresión bioquímica combinada con progresión clínica o muerte.
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12 meses
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Parte B: Reducciones de dosis
Periodo de tiempo: 12 meses
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Número de pacientes que requieren reducción de dosis por toxicidad.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Parte A: Variabilidad inter e intrapaciente de AUC0-12h
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Variabilidad interpaciente e intrapaciente del AUC0-12h en olaparib calculada con análisis no compartimental.
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2 semanas
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Parte A: eventos adversos
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Número de pacientes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v5.0.
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2 semanas
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Parte B: Estado de salud
Periodo de tiempo: 12 meses
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Estado de salud evaluado con el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones con 5 niveles (EQ-5D-5L).
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12 meses
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Parte B: Satisfacción del paciente
Periodo de tiempo: 12 meses
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Satisfacción del paciente evaluada con el Cuestionario de Satisfacción con la Terapia del Cáncer (CTSQ).
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12 meses
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Parte B: ADNc
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Ácidos nucleicos tumorales libres de células (ctDNA) en plasma como biomarcador farmacodinámico.
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12 semanas
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Parte B: Eventos adversos
Periodo de tiempo: 12 meses
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Número de pacientes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v5.0.
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12 meses
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Parte B: Costos de productividad
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de finalización del tratamiento, evaluado hasta 12 meses
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Costos de productividad evaluados por el Cuestionario de Costos de Productividad iMTA (iPCQ).
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de finalización del tratamiento, evaluado hasta 12 meses
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Parte B: Consumo médico
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de finalización del tratamiento, evaluado hasta 12 meses
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Consumo médico evaluado por el Cuestionario de Consumo Médico iMTA (iMCQ).
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Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de finalización del tratamiento, evaluado hasta 12 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Parte A: preferencia del paciente
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Preferencia de tratamiento en una escala Likert de 7 puntos.
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2 semanas
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Parte B: olaparib intratumoral
Periodo de tiempo: A las 8 semanas de iniciado el tratamiento y en el momento de la progresión
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Concentración intratumoral de olaparib en muestras de biopsia tumoral.
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A las 8 semanas de iniciado el tratamiento y en el momento de la progresión
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Nielka van Erp, prof. PharmD PhD, Radboud University Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Cobicistat
- Olaparib
Otros números de identificación del estudio
- PROACTIVE
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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