Farmakokinetisk boosting af Olaparib for at forbedre eksponering, tolerance og omkostningseffektivitet (PROACTIVE)

Olaparib er en poly-adenosin-diphosphat-ribosepolymerase (PARP)-hæmmer, der oprindeligt blev brugt til vedligeholdelsesbehandling af kvinder med platinfølsomt recidiverende brystkræftgen (BRCA)-muteret højgradig alvorlig epitelial ovarie-, æggeleder- eller peritonealcancer, som er som svar på platinbaseret kemoterapi. I løbet af de sidste to år er flere terapeutiske indikationer blevet føjet til lægemiddeletiketten, såsom førstelinjes platinfølsom BRCA-muteret højgradig alvorlig epitelial ovarie-, æggeleder- eller peritonealcancer, kimlinie BRCA1/2-muteret, human epidermal vækstfaktor 2 (HER2-)negativ, lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft og BRCA1/2-muteret metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, som har udviklet sig efter tidligere behandling. Da olaparib er meget dyrt, vil denne stigning i behandlingspopulationen have en betydelig indvirkning på sundhedsudgifterne.

For at holde sundhedspleje overkommelig og tilgængelig for alle patienter, er innovative strategier berettiget til at reducere dosis af dyre lægemidler uden at reducere effektiviteten. For olaparib kan farmakokinetisk (PK) boostning anvendes. PK boosting er lægbetegnelsen for administration af en ikke-terapeutisk aktiv stærk hæmmer af et metabolisk enzym, for eksempel cytochrom p450 enzymet 3A (CYP3A), sammen med et terapeutisk lægemiddel, der metaboliseres af det samme enzym. Boost øger således koncentrationen af ​​det terapeutiske lægemiddel og gør det muligt at administrere lavere doser til patienter. Derfor kan samtidig administration af en reduceret dosis olaparib med cobicistat, en ikke-terapeutisk, stærk hæmmer af CYP3A føre til tilsvarende eksponering for olaparib. Desuden kan hæmning af CYP3A føre til mindre PK-variabilitet, da metabolisk kapacitet er en fremtrædende årsag til (intra- og inter-individuel) variabilitet i systemisk eksponering. Forudsigelig eksponering for olaparib vil reducere antallet af patienter, der utilsigtet under- eller overbehandles. Endelig kan tumorvæv selv udtrykke CYP3A som en afgiftnings- eller modstandsmekanisme. Teoretisk set kan PK-boosting også overvinde CYP3A-medieret lægemiddelresistens.

Formålet med denne undersøgelse er at fastslå effektiviteten, sikkerheden og gennemførligheden af ​​samtidig administration af olaparib med PK booster cobicistat med det formål at implementere boosting tilgang for olaparib i rutinemæssig praksis. Undersøgelsen er opdelt i to dele. I del A af undersøgelsen bestemmes den ækvivalente eksponering af boostet lavdosis olaparib sammenlignet med den normale dosis. I del B af undersøgelsen vil non-inferioriteten af ​​det boostede olaparib-regime blive bekræftet.