Wzmocnienie farmakokinetyczne olaparibu w celu poprawy ekspozycji, tolerancji i opłacalności (PROACTIVE)
Olaparib jest inhibitorem polimerazy rybozy poliadenozynodifosforanu (PARP), pierwotnie stosowanym w leczeniu podtrzymującym kobiet z nawrotowym rakiem piersi z mutacją w genie BRCA (ang. w odpowiedzi na chemioterapię opartą na platynie. W ciągu ostatnich dwóch lat na etykiecie leku dodano kilka wskazań terapeutycznych, takich jak rak pierwszego rzutu wrażliwy na platynę BRCA z mutacją BRCA o wysokim stopniu złośliwości, poważny nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub otrzewnej, zarodkowa mutacja BRCA1/2, ludzki naskórkowy miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami raka piersi bez czynnika wzrostu 2 (HER2-) i opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z mutacją BRCA1/2, u których wystąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu. Ponieważ olaparyb jest bardzo drogi, ten wzrost populacji leczonej będzie miał znaczący wpływ na wydatki na opiekę zdrowotną.
Aby opieka zdrowotna była przystępna cenowo i dostępna dla wszystkich pacjentów, uzasadnione są innowacyjne strategie zmniejszania dawek drogich leków bez zmniejszania ich skuteczności. W przypadku olaparybu można zastosować wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych (PK). Wzmocnienie PK to laicki termin określający podawanie nieterapeutycznego aktywnego silnego inhibitora enzymu metabolicznego, na przykład enzymu 3A cytochromu p450 (CYP3A), razem z lekiem terapeutycznym, który jest metabolizowany przez ten sam enzym. Wzmacnianie zwiększa zatem stężenie leku terapeutycznego i umożliwia podawanie pacjentom mniejszych dawek. W związku z tym jednoczesne podawanie zmniejszonej dawki olaparybu z kobicystatem, nieterapeutycznym, silnym inhibitorem CYP3A, może prowadzić do równoważnej ekspozycji na olaparyb. Ponadto hamowanie CYP3A może prowadzić do mniejszej zmienności farmakokinetycznej, ponieważ zdolność metaboliczna jest istotną przyczyną (wewnątrz- i międzyosobniczej) zmienności w ekspozycji ogólnoustrojowej. Przewidywalna ekspozycja na olaparyb zmniejszy liczbę pacjentów, u których nieumyślnie zastosowano niewystarczające lub nadmierne leczenie. Wreszcie, sama tkanka nowotworowa może eksprymować CYP3A jako mechanizm detoksykacji lub oporności. Teoretycznie wzmocnienie PK może również przezwyciężyć lekooporność, w której pośredniczy CYP3A.
Celem tego badania jest ustalenie skuteczności, bezpieczeństwa i wykonalności jednoczesnego podawania olaparybu z kobicystatem wzmacniającym PK w celu wdrożenia podejścia przypominającego dla olaparybu w rutynowej praktyce. Badanie podzielone jest na dwie części. W części A badania określono równoważną ekspozycję na wzmocnioną małą dawkę olaparybu w porównaniu z normalną dawką. W części B badania zostanie potwierdzona równoważność schematu wzmocnionego olaparybu.
Przegląd badań
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Joanneke K Overbeek, PharmD
- Numer telefonu: +31-24-3617744
- E-mail: joanneke.overbeek@radboudumc.nl
Lokalizacje studiów
-
-
-
's-Hertogenbosch, Holandia
- Rekrutacyjny
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
-
Kontakt:
- J. Tol
-
Amsterdam, Holandia
- Rekrutacyjny
- Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek
-
Kontakt:
- Frans Opdam, MD, PharmD, PhD
-
Amsterdam, Holandia
- Rekrutacyjny
- Amsterdam Universitair Medische Centra
-
Kontakt:
- J.M. Tromp
-
Breda, Holandia
- Rekrutacyjny
- Amphia Ziekenhuis
-
Kontakt:
- J. Bakker
-
Groningen, Holandia
- Rekrutacyjny
- Universitair Medisch Centrum Groningen
-
Kontakt:
- A.K.L. Reyners
-
Leiden, Holandia
- Rekrutacyjny
- Leiden University Medical Center
-
Kontakt:
- J.R. Kroep
-
Maastricht, Holandia
- Rekrutacyjny
- Maastricht UMC
-
Kontakt:
- R.I. Lalisang
-
Nijmegen, Holandia
- Rekrutacyjny
- Radboudumc
-
Kontakt:
- Nielka van Erp, prof. PharmD PhD
-
Rotterdam, Holandia
- Rekrutacyjny
- ErasmusMC
-
Kontakt:
- Ron H.J. Mathijssen, prof. MD, PhD
-
Utrecht, Holandia
- Rekrutacyjny
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
-
Kontakt:
- I.O. Baas
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Osoby, które są w stanie i chcą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed badaniem przesiewowym;
- Wiek 18 lat lub starszy;
- Potrafi zmierzyć wynik badania z tego przedmiotu.
Część A:
- Pacjenci, którzy rozpoczynają lub są w trakcie leczenia tabletkami olaparybu w dawce 300 mg dwa razy na dobę, zgodnie z etykietą leku i decyzją lekarza;
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Część B:
- Osoby, które rozpoczynają leczenie tabletkami olaparybu 300 mg dwa razy na dobę, zgodnie z etykietą leku i decyzją lekarza;
- Przewidywany okres leczenia olaparybem przez ≥ 3 miesiące;
- Stan wydajności ECOG 0-3.
Kryteria wyłączenia:
- Jednoczesne stosowanie innych terapii przeciwnowotworowych;
- Jednoczesne stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów enzymu 3A3 cytochromu p450 (CYP3A4) zgodnie z oceną w holenderskiej bazie danych leków „G-Standaard” Królewskiego Holenderskiego Stowarzyszenia Farmaceutów (KNMP);
- Znane przeciwwskazania do leczenia kobicystatem zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego;
- Osoby z niewydolnością nerek zdefiniowaną jako oszacowana szybkość przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: Standardowy olaparyb
Olaparib 300 mg dwa razy dziennie
|
leczenie olaparybem
|
|
Eksperymentalny: Wzmocniony olaparyb
Olaparib 100 mg dwa razy dziennie + kobicystat 150 mg dwa razy dziennie
|
leczenie olaparybem
Wzmacniacz farmakokinetyczny
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Część A: Olaparyb AUC0-12h
Ramy czasowe: 2 tygodnie
|
Pole pod krzywą (AUC) 0-12h olaparybu.
|
2 tygodnie
|
|
Część B: Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
PFS definiuje się jako czas od randomizacji do daty obiektywnej radiologicznej progresji choroby lub progresji biochemicznej połączonej z progresją kliniczną lub zgonem.
|
12 miesięcy
|
|
Część B: Zmniejszenie dawki
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Liczba pacjentów wymagających zmniejszenia dawki z powodu toksyczności.
|
12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Część A: Zmienność między- i wewnątrzosobnicza AUC0-12h
Ramy czasowe: 2 tygodnie
|
Zmienność między- i wewnątrzosobnicza AUC0-12h w olaparybie obliczona za pomocą analizy niekompartmentowej.
|
2 tygodnie
|
|
Część A: Zdarzenia niepożądane
Ramy czasowe: 2 tygodnie
|
Liczba pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem według oceny CTCAE v5.0.
|
2 tygodnie
|
|
Część B: Stan zdrowia
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Stan zdrowia oceniany kwestionariuszem EuroQol 5 wymiarów z 5 poziomami (EQ-5D-5L).
|
12 miesięcy
|
|
Część B: Zadowolenie pacjenta
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Zadowolenie pacjentów oceniane za pomocą Kwestionariusza Satysfakcji z Terapii Nowotworu (CTSQ).
|
12 miesięcy
|
|
Część B: ctDNA
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
Wolne od komórek nowotworowe kwasy nukleinowe (ctDNA) w osoczu jako biomarker farmakodynamiczny.
|
12 tygodni
|
|
Część B: Zdarzenia niepożądane
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Liczba pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem według oceny CTCAE v5.0.
|
12 miesięcy
|
|
Część B: Koszty wydajności
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do daty zakończenia leczenia, oceniany do 12 miesięcy
|
Koszty wydajności oszacowane za pomocą kwestionariusza kosztów wydajności iMTA (iPCQ).
|
Od daty randomizacji do daty zakończenia leczenia, oceniany do 12 miesięcy
|
|
Część B: Konsumpcja medyczna
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do daty zakończenia leczenia, oceniany do 12 miesięcy
|
Konsumpcja medyczna oceniana za pomocą kwestionariusza iMTA Medical Consumption Questionnaire (iMCQ).
|
Od daty randomizacji do daty zakończenia leczenia, oceniany do 12 miesięcy
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Część A: Preferencje pacjenta
Ramy czasowe: 2 tygodnie
|
Preferencje leczenia w 7-stopniowej skali Likerta.
|
2 tygodnie
|
|
Część B: Donowotworowy olaparyb
Ramy czasowe: Po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia iw momencie wystąpienia progresji
|
Wewnątrzguzowe stężenie olaparybu w próbkach biopsji guza.
|
Po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia iw momencie wystąpienia progresji
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Nielka van Erp, prof. PharmD PhD, Radboud University Medical Center
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwwirusowe
- Inhibitory enzymów
- Agenci przeciw HIV
- Środki przeciwretrowirusowe
- Środki przeciwnowotworowe
- Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy).
- Inhibitory cytochromu P-450 CYP3A
- Inhibitory enzymów cytochromu P-450
- Kobicystat
- Olaparyb
Inne numery identyfikacyjne badania
- PROACTIVE
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .