Stimulation pharmacocinétique de l'olaparib pour améliorer l'exposition, la tolérance et le rapport coût-efficacité (PROACTIVE)

L'olaparib est un inhibiteur de la poly-adénosine diphosphate ribose polymérase (PARP), utilisé à l'origine pour le traitement d'entretien des femmes atteintes d'un cancer épithélial grave de haut grade muté du gène du cancer du sein récidivant sensible au platine (BRCA), qui sont en réponse à une chimiothérapie à base de platine. Au cours des deux dernières années, plusieurs indications thérapeutiques ont été ajoutées à l'étiquette du médicament, telles que le cancer épithélial grave de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine sensible au platine de première ligne, le cancer de l'épiderme humain muté BRCA1/2 cancer du sein localement avancé ou métastatique avec facteur de croissance 2 (HER2-) négatif et cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation BRCA1/2, qui ont progressé après un traitement antérieur. Comme l'olaparib est très cher, cette augmentation de la population de traitement aura un impact significatif sur les dépenses de santé.

Pour que les soins de santé restent abordables et accessibles à tous les patients, des stratégies innovantes sont nécessaires pour réduire la dose de médicaments coûteux, sans en réduire l'efficacité. Pour l'olaparib, un renforcement pharmacocinétique (PK) peut être appliqué. Le rappel PK est le terme profane pour administrer un puissant inhibiteur actif non thérapeutique d'une enzyme métabolique, par exemple l'enzyme 3A du cytochrome p450 (CYP3A), avec un médicament thérapeutique qui est métabolisé par la même enzyme. Le rappel augmente ainsi la concentration du médicament thérapeutique et permet d'administrer des doses plus faibles aux patients. Par conséquent, l'administration concomitante d'une dose réduite d'olaparib avec le cobicistat, un puissant inhibiteur non thérapeutique du CYP3A, peut entraîner une exposition équivalente à l'olaparib. De plus, l'inhibition du CYP3A pourrait entraîner une moindre variabilité PK puisque la capacité métabolique est une cause majeure de variabilité (intra- et inter-individuelle) de l'exposition systémique. Une exposition prévisible à l'olaparib réduira le nombre de patients qui sont involontairement sous-traités ou surtraités. Enfin, le tissu tumoral lui-même peut exprimer le CYP3A comme mécanisme de détoxification ou de résistance. Théoriquement, la stimulation PK peut également surmonter la résistance aux médicaments médiée par le CYP3A.

Le but de cette étude est d'établir l'efficacité, l'innocuité et la faisabilité de la co-administration de l'olaparib avec le cobicistat de rappel PK dans le but de mettre en œuvre une approche de rappel de l'olaparib dans la pratique courante. L'étude est subdivisée en deux parties. Dans la partie A de l'étude, l'exposition équivalente à l'olaparib boosté à faible dose est déterminée par rapport à la dose normale. Dans la partie B de l'étude, la non-infériorité du régime olaparib boosté sera confirmée.