Intravenös NAC-användning hos ACLF-patienter

Introduktion:

Akut vid kronisk leversvikt (ACLF) är en relativt ny enhet som kännetecknas av komplikationer av cirros och hög andel organsvikt. Korttidsdödligheten efter 28 dagar är hög (>15%). ACLF är multifaktoriell i sin etiologi och det finns ingen konsensus om definitionerna mellan olika delar av världen. Asian Pacific Association for the Study of the Lever (APASL) konsensus definierar ACLF som "akut leverförsämring som manifesterar sig som gulsot (serumbilirubin ≥ 5mg/dl och koagulopati (INR≥1,5 eller protrombinaktivitet <40% komplicerad inom 4 veckor av kliniska ascites) och/eller encefalopati hos en patient med tidigare diagnostiserad eller odiagnostiserad kronisk leversjukdom eller cirros, och är associerad med en hög 28-dagarsdödlighet. En annan definition av ACLF definierar det som "en akut försämring av redan existerande kronisk leversjukdom, vanligtvis relaterad till en utlösande händelse och associerad med ökad dödlighet efter 3 månader på grund av organsvikt i flera system". Denna definition inkluderar också en hög dödlighet vid 28 dagar och organsvikt.

Händelser som är kända för att utlösa ACLF inkluderar akut alkoholisk hepatit, akuta hepatotrofiska virusinfektioner, reaktivering av hepatit B-virusinfektion, läkemedelsinducerad leverskada (DILI), gastrointestinala blödningar, sepsis, ischemi i levern och portalventrombos.

En förstärkt pro-inflammatorisk cytokinmiljö har visats vara närvarande i ACLF. Dessa är kroniskt förberedda neutrofiler som är energiförbrukade och oförmögna att utföra fagocytosfunktionen, vilket leder till funktionsfel i kampen mot infektioner.

Cytokiner spelar också en nyckelroll i patogenesen av det inflammatoriska svaret. Förhöjda serumnivåer av TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukin (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 och interferon-y har beskrivits. Förhöjda nivåer av dessa pro-inflammatoriska cytokiner kan bero på nekrotiska leverceller, minskat clearance av levern eller viktigast av allt, från aktivering av toll-like receptors (TLR). Dessa receptorer aktiverar Kupffer-celler (KC), som spelar en nyckelroll i patogenesen av leverskada genom att aktivera signalkaskader, transkription av pro-inflammatoriska cytokiner och superoxidmedel. Den resulterande oxidativa stressen frisätter proteolytiska enzymer och vasoaktiva ämnen som endotelin-1 (ET-1), tromboxan A2, kväveoxid (NO) och prostaglandiner som leder till mikrocirkulationsstörningar. Hela kaskaden resulterar i slutändan i hepatocytdöd och leverdysfunktion.

De reaktiva syreämnena (ROS) som frisätts av kupffer-celler aktiverar hepatiska stellatceller (HSC) vilket leder till ökad syntes av extracellulär matris (ECM). Oxidativ stress (OS) leder till förvärrad inflammation, fokal och zonal nekros i levern och därmed arkitektonisk förvrängning. Flera studier relaterade till leversjukdomar indikerar en överproduktion av ROS och/eller minskning av hepatisk gutation (GSH), som är den vanligaste cellulära antioxidanten, som uppvisar många och mångsidiga funktioner och därför skyddar celler mot toxicitet oavsett sjukdomens etiologi. N-Acetyle cystein (NAC) har ett optimalt tiol redoxtillstånd, vilket hjälper cellens skyddande förmåga att motverka OS och inflammation. NAC har använts vid en mängd olika kliniska tillstånd, såsom inflammatorisk tarmsjukdom, lungsjukdomar, cystisk fibros, septisk chock och acetaminophen och icke-aceto-aminofeninducerad akut leversvikt (ALF). Dessutom har det också visat sig förbättra leverns blodflöde och leverfunktion vid septisk chock och icke-alkoholisk fettleversjukdom.

Metodik:

Studiedesign Studien är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad pilotstudie. Studieinställningar Försöket kommer att genomföras på slutenvårdsenheter på Aga Khan University Hospital (AKUH) och National Institute of Liver Diseases (NILGID), Dows universitetssjukhus där ACLF-patienter är intagna. Patienterna kommer att följas upp för överlevnad sex veckor efter utskrivning.

Studera befolkning:

Inklusionskriterier:

• Patienter med ACLF som har CLIF-C ACLF (akut-på-kronisk leversvikt) poäng på 35 till 65 kommer att inkluderas i denna studie.
• Fastställande av ACLF grad 1-3 enligt EASL- CLIFF kriterier
• Villig att ge informerat samtycke till att delta i studien (av studiesubjekt eller närmaste anhöriga)

Exklusions kriterier:

• Historik med överkänslighet mot NAC
• Hepatocellulärt karcinom
• Graviditet
• Avancerad kardiovaskulär, neurologisk eller lungsjukdom

Ämnesscreening och rekrytering:

De patienter som tas in med ACLF på de två platserna kommer att inkluderas i denna studie. Kliniska och laboratoriekriterier kommer att fastställa diagnosen ACLF.

Randomisering och tilldelning:

Två behandlingar av A, B och Blockstorlek på 2 x 2= 4 Dold tilldelning säkerställs genom att använda ett centralt webbaserat system. En dubbeldummydesign skulle implementeras för blindning av ämnes- och studiepersonal. Blindade bedömare kommer att samla in resultatdata.

Bländande:

Studien kommer att vara dubbelblindad för att undvika fördomar. Såväl deltagare som utredare kommer att bli blinda för interventionsuppdraget. Uppdraget kommer att förvaras i dolda kuvert.

Grupp I:

Intravenöst N-acetylcystein i standard IV-form. Infusion av NAC ska administreras enligt följande:

72 timmars regim: består av 3 doser; total dos levererad: 300 mg/kg Laddningsdos: 150 mg/kg (max 15 g) infunderad under 60 minuter Andra dosen: 50 mg/kg (max 5g) infunderad under 4 timmar Tredje dosen: 100mg/kg (max: 10 g) ) infunderas under 67 timmar. Patienterna kommer att övervakas i 96 timmar efter behandling.

Grupp II:

Patient i denna arm kommer att behandlas med standardvård och kommer att få identisk placebo i IV-form i ytterligare 72 timmar.

Sammansättning: Normal koksaltlösning med identisk färg och förpackning

Metoder och bedömningar

Laboratoriebedömningar som krävs:

• Fullständigt blodvärde
• Protrombintidsförhållande, APTT, INR
• Blod urea kväve
• Serumkreatininnivåer
• Leverfunktionsprofil inklusive total proteingrupp
• Syremättnad
• Abdominal ultraljud
• Albumin
• Prokalcitonin
• CRP
• Arteriell ammoniak
• Interleukin-10
• TNF-alfa
• ABGs
• Laktat
• Slumpmässigt blodsocker
• Oxiderat albumin

Övervakning av efterlevnad av ämne:

Stickprovskontroller kommer att göras av PI och team för att säkerställa att protokollet efterlevs.

Studietid:

Den totala studietiden är 15 månader. Varje deltagare kommer att följas upp till 6 veckor (+/- 7 dagar). Studien kommer att stängas när erforderligt antal deltagare och uppföljningstid är klar eller deltagarna har dokumenterat händelser.

Avbrytande kriterier:

• Levertransplantation
• Död
• bryta biverkningar

En interimsanalys kommer att utföras på det primära effektmåttet när 25 % av patienterna har randomiserats och har slutfört den 6 veckor långa uppföljningen

Alla SAE som utvecklas inom 24 timmar efter avslutad NAC-infusion kommer att betraktas som behandlingsuppkommande.

Säkerhetsrapportering:

Utredarna och studieteamet kommer att övervaka och rapportera biverkningen/reaktionen under studieprövningen genom ADR-formulär för onlineapotek

allvarliga biverkningar (SAE):

Varje biverkning eller biverkning som:

• resulterar i döden
• är livshotande*
• kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse**
• resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning eller oförmåga
• består av en medfödd anomali eller fosterskada
• andra viktiga medicinska händelser***

Referenser:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Akut-på-kronisk leversvikt: En ny klinisk enhet. Klinisk gastroenterologi och hepatologi 2015;13: 836-841
2. Sarin S et al. Akut kronisk leversvikt: konsensusrekommendationer från Asia Pacific Association för studie av levern (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et al. Akut kronisk leversvikt är ett distinkt syndrom som utvecklas hos patienter med akut dekompensation av cirros. Gastroenterology 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. et al. Akut-0på-kronisk leversvikt: Ett nytt syndrom som kommer att omklassificera cirros. J Hepatology 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Akut-on-kronisk leversvikt: terminologi, mekanismer och hantering: Naturrecensioner: Gastroenterology and Hepatology 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Akut-på-kronisk leversvikt. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et al. Akut-på-kronisk leversvikt. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Multipel organsvikt vid sepsis: prognos och roll för systemiskt inflammatoriskt svar. Curr opin Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et al. Patofysiologisk effekt av albumindialys vid akut-på-kronisk leversvikt: en randomiserad kontrollerad studie. Lever Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Kupffer-cellers roll i värdförsvar och leversjukdom. Lever Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD et al. Kupffer-celler aktiveras vid cirrhotic portal hypertension och normaliseras inte av TIPS. Gut 2011;60: 1389-139315 månader
11. Effekten och säkerheten av N-acetyl-L-cystein (NAC) som adjuvant terapi vid akut på kronisk leversvikt (ACLF)
12. En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad pilotstudie

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ, et al. Cellulär lokalisering av endotelin-1 och ökad produktion av leverskada i råttas potential för autokrina och parakrina effekter på stellatceller. Hepatology 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, kväveoxid och redoxreglering i levern Del 11. Redoxbiologi i patologiska hepatocyter och implikationer för intervention. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, En översikt över effektiva terapier och nya framsteg inom biomarkörer för kronisk leversjukdom och associerad cancer. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Icke-alkoholisk steatohepatit, oxdativ stress och NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, Antioxidantrollen för Glutation och N-acetylcysteintillskott och träningsinducerad oxidativ stress. J Int Soc Sports Nutrition 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et al. Antioxidantterapi för behandling av inBa-Ma pigflammatorisk tarmsjukdom: Fungerar det? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Skyddseffekter av N-acetylcystein på levern hos hjärndöd minigris. Transplantation Proc 2010: 42: 195-199