Laskimonsisäinen NAC-käyttö ACLF-potilailla

Esittely:

Acute on Chronic Liver Failure (ACLF) on suhteellisen uusi kokonaisuus, jolle on tunnusomaista kirroosin komplikaatiot ja korkea elinten vajaatoiminta. Lyhytaikainen kuolleisuus 28 päivän kohdalla on korkea (> 15 %). ACLF on etiologialtaan monitekijäinen, eikä määritelmistä ole yksimielisyyttä eri puolilla maailmaa. Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) -konsensus määrittelee ACLF:n "akuutiksi maksavaurioksi, joka ilmenee keltaisuudesta (seerumin bilirubiini ≥ 5 mg/dl ja koagulopatia (INR ≥ 1,5 tai protrombiiniaktiivisuus < 40 %), koska kliiniset oireet komplisoituvat 4 viikossa ja/tai enkefalopatia potilaalla, jolla on aiemmin diagnosoitu tai diagnosoimaton krooninen maksasairaus tai kirroosi, ja se liittyy korkeaan 28 päivän kuolleisuuteen. Toisessa ACLF:n määritelmässä se määritellään "aiemmin olemassa olevan kroonisen maksasairauden akuuttiksi pahenemiseksi, joka liittyy yleensä alkavaan tapahtumaan ja liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen 3 kuukauden kohdalla useiden elinten vajaatoiminnan vuoksi". Tämä määritelmä sisältää myös korkean kuolleisuuden 28 päivän kohdalla ja elinten vajaatoiminnan.

Tapahtumia, joiden tiedetään aiheuttavan ACLF:n, ovat akuutti alkoholihepatiitti, akuutit hepatotrofiset virusinfektiot, hepatiitti B -virusinfektion uudelleenaktivoituminen, lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI), maha-suolikanavan verenvuoto, sepsis, maksan iskemia ja porttilaskimotromboosi.

Parannetun tulehdusta edistävän sytokiiniympäristön on osoitettu olevan läsnä ACLF:ssä. Nämä ovat kroonisesti esikäsiteltyjä neutrofiilejä, joiden energiat ovat lopussa ja jotka eivät pysty suorittamaan fagosytoositoimintoa, mikä johtaa toiminnalliseen epäonnistumiseen infektioiden torjunnassa.

Sytokiineilla on myös keskeinen rooli tulehdusvasteen patogeneesissä. TNF-α:n, sTNF-αR1:n, sTNF-αR2:n, interleukiini (IL)-2:n, IL-2R:n, IL-4:n, IL-6:n, IL-6:n, IL-8:n, IL-10:n ja interferoni-y:n kohonneet seerumipitoisuudet on kuvattu. Näiden tulehdusta edistävien sytokiinien kohonneet tasot voivat johtua nekroottisista maksasoluista, maksan vähentyneestä puhdistumasta tai mikä tärkeintä, maksun kaltaisten reseptorien (TLR) aktivoitumisesta. Nämä reseptorit aktivoivat Kupffer-soluja (KC), joilla on avainrooli maksavaurion patogeneesissä aktivoimalla signalointikaskadeja, tulehdusta edistävien sytokiinien ja superoksidiaineiden transkriptiota. Tuloksena oleva oksidatiivinen stressi vapauttaa proteolyyttisiä entsyymejä ja vasoaktiivisia aineita, kuten endoteliini-1:tä (ET-1), tromboksaani A2:ta, typpioksidia (NO) ja prostaglandiineja, jotka johtavat mikroverenkierron toimintahäiriöihin. Koko kaskadi johtaa lopulta hepatosyyttien kuolemaan ja maksan toimintahäiriöön.

Kupffer-solujen vapauttamat reaktiiviset happilajit (ROS) aktivoivat maksan tähtisoluja (HSC), mikä lisää solunulkoisen matriisin (ECM) synteesiä. Oksidatiivinen stressi (OS) johtaa tulehduksen pahenemiseen, fokaaliseen ja vyöhykenekroosiin maksassa ja siten arkkitehtoniseen vääristymiseen. Useat maksasairauksiin liittyvät tutkimukset osoittavat ROS:n ylituotantoa ja/tai maksan gutationin (GSH) vähenemistä, joka on runsain solujen antioksidantti, jolla on lukuisia ja monipuolisia toimintoja ja joka siksi suojaa soluja toksisuudelta taudin etiologiasta riippumatta. N-asetyylikysteiinillä (NAC) on optimaalinen tioli-pelkistystila, mikä auttaa solun suojaavaa kykyä vastustaa OS:n ja tulehduksen tasapainoa. NAC:ta on käytetty erilaisissa kliinisissä tiloissa, kuten tulehduksellisessa suolistosairaudessa, keuhkosairauksissa, kystisessä fibroosissa, septisessä sokissa ja asetoaminofeenin ja ei-asetoaminofeenin aiheuttamassa akuutissa maksan vajaatoiminnassa (ALF). Lisäksi sen on myös havaittu parantavan maksan verenkiertoa ja maksan toimintaa septisessä sokissa ja alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa.

Metodologia:

Kokeen suunnittelu Tutkimus on satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu pilottitutkimus. Tutkimusasetukset Koe suoritetaan Aga Khan University Hospitalin (AKUH) & National Institute of Liver Diseases (NILGID) laitosyksiköissä, Dow University Hospitalissa, joihin otetaan ACLF-potilaita. Potilaita seurataan eloonjäämisen varmistamiseksi kuusi viikkoa kotiutuksen jälkeen.

Tutkimuspopulaatio:

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ACLF, joiden CLIF-C ACLF (Acute-on-chronic Liver Failure) -pisteet ovat 35–65, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
• ACLF-luokkien 1-3 perustaminen EASL-CLIFF-kriteerien mukaan
• Valmis antamaan tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle (tutkimusaiheen tai lähiomaisen mukaan)

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi yliherkkyys NAC:lle
• Maksasolukarsinooma
• Raskaus
• Pitkälle edennyt sydän- ja verisuonitauti, neurologinen tai keuhkosairaus

Aiheen seulonta ja rekrytointi:

Potilaat, jotka on otettu ACLF:ää vastaan ​​näissä kahdessa paikassa, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Kliiniset ja laboratoriokriteerit vahvistavat ACLF-diagnoosin.

Satunnaistaminen ja jakaminen:

Kaksi käsittelyä A, B ja lohkokoko 2 x 2= 4 Piilotettu allokointi varmistetaan käyttämällä keskusverkkopohjaista järjestelmää. Aine- ja opintohenkilöstön sokeuttamiseen toteutettaisiin kaksoisnukkesuunnittelu. Sokeat arvioijat keräävät tulostietoja.

Sokeus:

Tutkimus tehdään kaksoissokkoutetuksi vääristymien välttämiseksi. Osallistuja sekä tutkijat sokeutuvat interventiotehtävään. Tehtävä säilytetään piilokuorissa.

Ryhmä I:

Suonensisäinen N-asetyylikysteiini standardin IV-muodossa. NAC-infuusio annetaan seuraavasti:

72 tunnin hoito: koostuu 3 annoksesta; annettu kokonaisannos: 300 mg/kg Latausannos: 150 mg/kg (enintään 15 g) infusoituna 60 minuutin aikana Toinen annos: 50 mg/kg (enintään 5 g) infusoituna 4 tunnin aikana Kolmas annos: 100 mg/kg (maksimi: 10 g) ) infusoitu 67 tunnin aikana Potilaita seurataan 96 tunnin ajan hoidon jälkeen.

Ryhmä II:

Tämän haaran potilasta hoidetaan tavanomaisella hoidolla, ja hän saa identtistä lumelääkettä IV-muodossa lisäksi 72 tunnin ajan.

Koostumus: Normaali suolaliuos, jossa on sama väri ja pakkaus

Menetelmät ja arvioinnit

Vaaditut laboratoriotutkimukset:

• Täydellinen verenkuva
• Protrombiiniaikasuhde, APTT, INR
• Veren urea typpi
• Seerumin kreatiniinitasot
• Maksan toimintaprofiili, mukaan lukien kokonaisproteiiniryhmä
• Happikyllästys
• Vatsan ultraääni
• Albumiini
• Prokalsitoniini
• CRP
• Valtimo ammoniakki
• Interleukiini-10
• TNF-alfa
• ABG:t
• Laktaatti
• Veren satunnainen glukoosi
• Hapetettu albumiini

Aiheen noudattamisen valvonta:

PI ja tiimi tekevät satunnaisia ​​tarkistuksia protokollan noudattamisen varmistamiseksi.

Opintojen kesto:

Opintojen kokonaiskesto on 15 kuukautta. Jokaista osallistujaa seurataan enintään 6 viikkoa (+/- 7 päivää). Tutkimus päättyy, kun vaadittu osallistujamäärä ja seuranta-aika on suoritettu tai osallistujilla on dokumentoituja tapahtumia.

Lopetuskriteerit:

• Maksansiirto
• Kuolema
• aiheuttaa haittavaikutuksia

Ensisijaiselle päätetapahtumalle tehdään välianalyysi, kun 25 % potilaista on satunnaistettu ja suorittanut 6 viikon seurannan

Kaikki SAE-oireet, jotka kehittyvät 24 tunnin sisällä NAC-infuusion päättymisestä, katsotaan hoitoa vaativaksi.

Turvallisuusraportointi:

Tutkijat ja tutkimusryhmä seuraavat ja raportoivat haittatapahtumasta/reaktiosta tutkimustutkimuksen aikana verkkoapteekkien ADR-lomakkeella

vakavat haittatapahtumat (SAE):

Vastaavasti kaikki haittatapahtumat tai haittavaikutukset, jotka:

• johtaa kuolemaan
• on hengenvaarallinen*
• vaatii sairaalahoitoa tai pidentää olemassa olevaa sairaalahoitoa**
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen
• muodostuu synnynnäisestä poikkeavuudesta tai epämuodostuksesta
• muut tärkeät lääketieteelliset tapahtumat***

Viitteet:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Akuutti krooninen maksan vajaatoiminta: Uusi kliininen kokonaisuus. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2015;13: 836-841
2. Sarin S et ai. Akuutti krooninen maksan vajaatoiminta: Aasian ja Tyynenmeren yhdistyksen konsensussuositukset maksan tutkimukseen (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et ai. Akuutti krooninen maksan vajaatoiminta on erillinen oireyhtymä, joka kehittyy potilailla, joilla on akuutti maksakirroosin dekompensaatio. Gastroenterology 2013; 144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. et ai. Akuutti krooninen maksan vajaatoiminta: uusi oireyhtymä, joka luokittelee kirroosin uudelleen. J Hepatology 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Akuutti ja krooninen maksan vajaatoiminta: terminologia, mekanismit ja hoito: Luontoarviot: Gastroenterologia ja hepatologia 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Akuutti-krooninen maksan vajaatoiminta. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et ai. Akuutti ja krooninen maksan vajaatoiminta. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Useiden elinten vajaatoiminta sepsiksessä: systeemisen tulehdusvasteen ennuste ja rooli. Curr mielipide Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et ai. Albumiinidialyysin patofysiologinen vaikutus akuutissa kroonisessa maksan vajaatoiminnassa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Liver Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Kupffer-solujen rooli isäntäpuolustuksessa ja maksasairaudessa. Liver Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD et ai. Kupffer-solut aktivoituvat kirroosissa portaalihypertensiossa, eivätkä TIPS normalisoi niitä. Gut 2011;60: 1389-139315 kuukautta
11. N-asetyyli-L-kysteiinin (NAC) teho ja turvallisuus adjuvanttihoitona akuutissa kroonisessa maksan vajaatoiminnassa (ACLF)
12. Satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu pilottikoe

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ, et ai. Endoteliini-1:n lokalisoituminen soluihin ja lisääntynyt maksavaurion tuotanto rotan autokriinisillä ja parakriinisilla vaikutuksilla tähtisoluihin. Hepatology 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, Typpioksidi- ja redox-regulaattori maksassa Osa 11. Redoksibiologia patologisissa hepatosyyteissä ja vaikutukset interventioon. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, Yleiskatsaus tehokkaista hoidoista ja viimeaikaisista edistysaskeleista kroonisen maksasairauden ja siihen liittyvän syövän biomarkkereissa. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et ai, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Alkoholiton steatohepatiitti, okdatiivinen stressi ja NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, Glutationin ja N-asetyylikysteiinin lisäravinteiden ja liikunnan aiheuttaman oksidatiivisen stressin antioksidanttirooli. J Int Soc Sports Nutrition 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et ai. Antioksidanttihoito inBa-Ma-sian tulehduksellisen suolistosairauden hoitoon: Toimiiko se? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, N-asetyylikysteiinin suojaavat vaikutukset aivokuolleiden minisikojen maksaan. Transplant Proc 2010: 42: 195-199