Intravénás NAC alkalmazása ACLF-betegeknél

Bevezetés:

Az akut krónikus májelégtelenség (ACLF) egy viszonylag új entitás, amelyet a cirrhosis szövődményei és a szervi elégtelenség magas aránya jellemez. A 28 napos rövid távú mortalitás magas (>15%). Az ACLF etiológiáját tekintve többtényezős, és nincs konszenzus a definíciókat illetően a világ különböző részei között. Az Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) konszenzusa az ACLF-et a következőképpen definiálja: "Akut májkárosodás, amely sárgaság formájában nyilvánul meg (szérum bilirubin ≥ 5 mg/dl és koagulopátia (INR≥1,5 vagy protrombin aktivitás <40%), ami 4 héten belül klinikailag komplikálódik és/vagy encephalopathia korábban diagnosztizált vagy nem diagnosztizált krónikus májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél, és magas 28 napos mortalitással jár. Az ACLF egy másik meghatározása szerint „a már meglévő krónikus májbetegség akut súlyosbodása, amely rendszerint egy kiváltó eseményhez kapcsolódik, és többrendszerű szervi elégtelenség miatti megnövekedett mortalitáshoz kapcsolódik 3 hónap után”. Ez a meghatározás magában foglalja a 28 napos magas mortalitást és a szervi elégtelenségeket is.

Az ACLF-t kiváltó események közé tartozik az akut alkoholos hepatitis, akut hepatotróf vírusfertőzések, a hepatitis B vírusfertőzés újraaktiválása, a gyógyszer okozta májkárosodás (DILI), a gyomor-bélrendszeri vérzés, a szepszis, a máj ischaemia és a portális véna trombózisa.

Kimutatták, hogy az ACLF-ben fokozott gyulladást elősegítő citokin környezet van jelen. Ezek krónikusan feltöltött neutrofilek, amelyek energiakimerültek, és nem képesek ellátni a fagocitózis funkciót, ami funkcionális kudarchoz vezet a fertőzések leküzdésében.

A citokinek kulcsszerepet játszanak a gyulladásos válasz patogenezisében is. A TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukin (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 és interferon-γ emelkedett szérumszintje leírták. Ezeknek a pro-inflammatorikus citokineknek a megemelkedett szintje oka lehet a nekrotikus májsejtek, a máj csökkent clearance-e, vagy ami a legfontosabb, a toll-like receptorok (TLR-ek) aktiválódása miatt. Ezek a receptorok aktiválják a Kupffer sejteket (KC), amelyek kulcsszerepet játszanak a májkárosodás patogenezisében azáltal, hogy aktiválják a jelátviteli kaszkádokat, a proinflammatorikus citokinek transzkripcióját és a szuperoxid ágenseket. A kialakuló oxidatív stressz proteolitikus enzimeket és vazoaktív anyagokat szabadít fel, mint például az endotelin-1 (ET-1), tromboxán A2, nitrogén-monoxid (NO) és prosztaglandinok, amelyek mikrokeringési zavarokhoz vezetnek. Az egész kaszkád végül hepatocitahalálhoz és májműködési zavarokhoz vezet.

A kupffersejtek által kibocsátott reaktív oxigénfajták (ROS) aktiválják a hepatic stellate sejteket (HSC), ami az extracelluláris mátrix (ECM) fokozott szintéziséhez vezet. Az oxidatív stressz (OS) súlyosbodó gyulladáshoz, fokális és zónás nekrózishoz vezet a májban, és ezáltal az építészeti torzulásokhoz. A májbetegségekkel kapcsolatos számos tanulmány a ROS túltermelését és/vagy a máj gutation (GSH) csökkentését jelzi, amely a legelterjedtebb celluláris antioxidáns, amely számos és sokoldalú funkciót mutat, és ezért a betegség etiológiájától függetlenül megvédi a sejteket a toxicitástól. Az N-acetil-cisztein (NAC) optimális tiol-redox állapottal rendelkezik, ami segíti a sejt védekezőképességét az OS és a gyulladás ellensúlyozásában. A NAC-t számos klinikai állapot esetén alkalmazták, például gyulladásos bélbetegségben, tüdőbetegségekben, cisztás fibrózisban, szeptikus sokkban, valamint aceto-aminofén és nem-aceto-aminofén által kiváltott akut májelégtelenség (ALF) esetén. Ezenkívül azt is megállapították, hogy javítja a máj véráramlását és a májműködést szeptikus sokkban és nem alkoholos zsírmájbetegségben.

Módszertan:

A vizsgálat tervezése A vizsgálat egy randomizált kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti kísérlet. Vizsgálati beállítások A vizsgálatot az Aga Khan Egyetemi Kórház (AKUH) és a National Institute of Liver Diseases (NILGID), a Dow Egyetemi Kórház fekvőbeteg osztályain fogják lefolytatni, ahol ACLF-betegeket fogadnak be. A betegeket az elbocsátás után hat héttel követik a túlélés érdekében.

Vizsgálati populáció:

Bevételi kritériumok:

• Ebbe a vizsgálatba olyan ACLF-ben szenvedő betegeket vonnak be, akiknek CLIF-C ACLF (akut-krónikus májelégtelenség) pontszáma 35-65.
• Az ACLF 1-3 fokozat kialakítása az EASL-CLIFF kritériumok szerint
• Hajlandó tájékoztatáson alapuló beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez (tanulmányi alany vagy hozzátartozó szerint)

Kizárási kritériumok:

• NAC-val szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Májtumor
• Terhesség
• Előrehaladott szív- és érrendszeri, neurológiai vagy tüdőbetegség

Tantárgy átvilágítás és toborzás:

A két helyen ACLF-el kezelt betegeket bevonják ebbe a vizsgálatba. Klinikai és laboratóriumi kritériumok határozzák meg az ACLF diagnózisát.

Randomizálás és kiosztás:

Két kezelés A, B és blokkméret 2 x 2= 4 A rejtett allokáció egy központi web alapú rendszer segítségével biztosított. A tantárgyak és a tanulmányi személyzet vakítására kettős próbabábu kialakítást valósítanak meg. A vak értékelők összegyűjtik az eredményadatokat.

Vakítás:

A vizsgálatot kettős vakon végezzük, hogy elkerüljük az elfogultságokat. A résztvevők és a nyomozók nem látják a beavatkozási feladatot. A megbízást rejtett borítékokban tároljuk.

I. csoport:

Intravénás N-acetilcisztein standard IV formában. A NAC infúziót a következőképpen kell beadni:

72 órás kezelés: 3 adagból áll; teljes beadott dózis: 300 mg/kg Töltő adag: 150 mg/kg (maximum 15 g) 60 perc alatt beadva Második adag: 50 mg/kg (max. 5g) 4 órán keresztül beadva Harmadik adag: 100 mg/kg (maximum: 10 g) ) 67 órán keresztül beadva A betegeket a kezelést követő 96 órán keresztül monitorozni fogják.

II. csoport:

Az ebbe a karba tartozó beteget standard ellátással kezelik, és további 72 órán keresztül azonos placebót kapnak IV formában.

Összetétel: Normál sóoldat, azonos színben és csomagolásban

Módszerek és értékelések

Szükséges laboratóriumi vizsgálatok:

• Teljes vérkép
• Protrombin idő arány, APTT, INR
• Vér karbamid-nitrogén
• A szérum kreatinin szintje
• Májfunkciós profil, beleértve a teljes fehérjecsoportot
• Oxigén szaturáció
• Hasi ultrahang
• Albumin
• Prokalcitonin
• CRP
• Artériás ammónia
• Interleukin-10
• TNF-alfa
• ABGs
• Laktát
• Véletlen vércukorszint
• Oxidált albumin

Tárgymegfelelőségi felügyelet:

A PI és a csapat véletlenszerű ellenőrzéseket végez a protokollnak való megfelelés biztosítása érdekében.

A tanulmány időtartama:

A tanulmányok teljes időtartama 15 hónap. Minden résztvevőt legfeljebb 6 hétig (+/- 7 napig) követnek nyomon. A vizsgálatot akkor zárják le, ha a szükséges számú résztvevő és a nyomon követési idő lejár, vagy a résztvevőknek dokumentált eseményei vannak.

A megszüntetés feltételei:

• Májátültetés
• Halál
• súlyos mellékhatásokat

Egy időközi elemzést végeznek az elsődleges végponton, amikor a betegek 25%-át randomizálták, és befejezték a 6 hetes követést.

Minden olyan SAE, amely a NAC infúzió befejezését követő 24 órán belül alakul ki, kezelést igénylőnek tekintendő.

Biztonsági jelentés:

A vizsgálók és a vizsgálati csoport figyelemmel kíséri és jelenteni fogja a nemkívánatos eseményt/reakciót a vizsgálat során az online gyógyszertári ADR űrlapon keresztül.

súlyos mellékhatások (SAE):

Illetve minden olyan nemkívánatos esemény vagy mellékhatás, amely:

• halált eredményez
• életveszélyes*
• kórházi kezelést igényel vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását**
• tartós vagy jelentős rokkantságot vagy munkaképtelenséget eredményez
• veleszületett rendellenességből vagy születési rendellenességből áll
• egyéb fontos egészségügyi esemény(ek)***

Hivatkozások:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Akut-krónikus májelégtelenség: Új klinikai entitás. Klinikai Gasztroenterológia és Hepatológia 2015;13: 836-841
2. Sarin S et al. Akut krónikus májelégtelenség: az Ázsiai Csendes-óceáni Szövetség konszenzusos ajánlásai a máj tanulmányozására (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et al. Az akut krónikus májelégtelenség egy külön szindróma, amely a cirrhosis akut dekompenzációjában szenvedő betegeknél alakul ki. Gasztroenterológia 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R., Lalan R. et al. Akut-0-krónikus májelégtelenség: egy új szindróma, amely újra osztályozza a cirrhosisot. J Hepatology 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Akut-krónikus májelégtelenség: terminológia, mechanizmusok és kezelés: Természeti áttekintések: Gasztroenterológia és hepatológia 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Akut-krónikus májelégtelenség. Clin Liver Dis 2014;18:561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et al. Akut-krónikus májelégtelenség. J. Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Többszervi elégtelenség szepszisben: a szisztémás gyulladásos válasz prognózisa és szerepe. Curr opin Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et al. Az albumin dialízis kórélettani hatása akut-krónikus májelégtelenségben: randomizált, kontrollált vizsgálat. Liver Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Kupffer-sejtek szerepe a gazdaszervezet védelmében és a májbetegségben. Liver Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H., Sandhl TD et al. A Kupffer-sejtek cirrhoticus portális hipertóniában aktiválódnak, és a TIPS nem normalizálja őket. Gut 2011;60: 1389-139315 hónap
11. Az N-acetil-L-cisztein (NAC) hatékonysága és biztonságossága adjuváns terápiaként akut on krónikus májelégtelenségben (ACLF)
12. Randomizált kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti kísérlet

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ és mtsai. Az endotelin-1 sejtes lokalizációja és a májkárosodás fokozott termelése patkányban autokrin és parakrin hatások miatt a csillagsejteken. Hepatology 1998;27:472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, Nitrogén-oxid és redox szabályozás a májban 11. rész. Redox biológia patológiás hepatocitákban és a beavatkozás következményei. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, A krónikus májbetegség és a kapcsolódó rák hatékony terápiáinak és a biomarkerek legújabb eredményeinek áttekintése. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J és munkatársai, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Nem alkoholos steatohepatitis, oxdatív stressz és NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, A glutation és N-acetilcisztein kiegészítők és a testmozgás által kiváltott oxidatív stressz antioxidáns szerepe. J Int Soc Sports Nutrition 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC és mások. Antioxidáns terápia az inBa-Ma sertésgyulladásos bélbetegség kezelésére: működik? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y: Az N-acetilcisztein védő hatásai agyhalott minisertés májára. Transplant Proc 2010: 42: 195-199