Intravenøs NAC-bruk hos ACLF-pasienter

Introduksjon:

Akutt ved kronisk leversvikt (ACLF) er en relativt ny enhet, preget av komplikasjoner av cirrhose og høy forekomst av organsvikt. Korttidsdødeligheten etter 28 dager er høy (>15 %). ACLF er multifaktoriell i sin etiologi og det er ingen konsensus om definisjonene mellom ulike deler av verden. Konsensus fra Asian Pacific Association for the Study of the Lever (APASL) definerer ACLF som "akutt leverskade som manifesterer seg som gulsott (serumbilirubin ≥ 5mg/dl og koagulopati (INR≥1,5 eller protrombinaktivitet <40% komplisert innen 4 uker ved klinisk ascites) og/eller encefalopati hos en pasient med tidligere diagnostisert eller udiagnostisert kronisk leversykdom eller cirrhose, og er assosiert med høy 28-dagers dødelighet. En annen definisjon av ACLF definerer det som "en akutt forverring av allerede eksisterende kronisk leversykdom, vanligvis relatert til en utløsende hendelse og assosiert med økt dødelighet etter 3 måneder på grunn av organsvikt i flere system". Denne definisjonen inkluderer også høy dødelighet ved 28 dager og organsvikt.

Hendelser som er kjent for å utløse ACLF inkluderer akutt alkoholisk hepatitt, akutte hepatotrofiske virusinfeksjoner, reaktivering av hepatitt B-virusinfeksjon, legemiddelindusert leverskade (DILI), gastrointestinal blødning, sepsis, iskemi i leveren og portalvenetrombose.

Et forbedret pro-inflammatorisk cytokinmiljø har vist seg å være tilstede i ACLF. Dette er kronisk primede nøytrofiler som er energifattige og ute av stand til å utføre fagocytosefunksjonen, noe som fører til funksjonssvikt i bekjempelse av infeksjoner.

Cytokiner spiller også en nøkkelrolle i patogenesen av den inflammatoriske responsen. Forhøyede serumnivåer av TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukin (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 og interferon-y har blitt beskrevet. Økte nivåer av disse pro-inflammatoriske cytokinene kan skyldes nekrotiske leverceller, redusert clearance av leveren eller viktigst av alt, fra aktivering av toll-lignende reseptorer (TLR). Disse reseptorene aktiverer Kupffer-celler (KCs), som spiller en nøkkelrolle i patogenesen av leverskade ved å aktivere signalkaskader, transkripsjon av pro-inflammatoriske cytokiner og superoksidmidler. Det resulterende oksidative stresset frigjør proteolytiske enzymer og vasoaktive stoffer som endotelin-1 (ET-1), tromboksan A2, nitrogenoksid (NO) og prostaglandiner som fører til mikrosirkulatorisk dysfunksjon. Hele kaskaden resulterer til slutt i hepatocyttdød og leverdysfunksjon.

De reaktive oksygenartene (ROS) frigitt av kupffer-celler aktiverer hepatiske stellatceller (HSCs) som fører til økt syntese av ekstracellulær matrise (ECM). Oksidativt stress (OS) fører til forverret betennelse, fokal og sonal nekrose i leveren og dermed arkitektonisk forvrengning. Flere studier relatert til leversykdommer indikerer en overproduksjon av ROS og/eller reduksjon av hepatisk gutation (GSH), som er den mest utbredte cellulære antioksidanten, som har mange og allsidige funksjoner og derfor beskytter celler mot toksisitet uavhengig av sykdommens etiologi. N-Acetyle cystein (NAC) har en optimal tiolredokstilstand, som hjelper cellens beskyttende evne til å motvirke balanse mellom OS og betennelse. NAC har blitt brukt ved en rekke kliniske tilstander, slik som inflammatorisk tarmsykdom, lungesykdommer, cystisk fibrose, septisk sjokk og acetaminophen og ikke-aceto-aminophen-indusert akutt leversvikt (ALF). Dessuten har det også blitt funnet å forbedre leverens blodstrøm og leverfunksjon ved septisk sjokk og ikke-alkoholholdig fettleversykdom.

Metodikk:

Studiedesign Studien er en randomisert dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie. Studieinnstillinger Utprøvingen vil bli utført i innlagte enheter ved Aga Khan University Hospital (AKUH) og National Institute of Liver Diseases (NILGID), Dow universitetssykehus hvor ACLF-pasienter er innlagt. Pasientene vil bli fulgt opp for overlevelse seks uker etter utskrivning.

Studiepopulasjon:

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med ACLF som har CLIF-C ACLF (akutt-på-kronisk leversvikt)-score på 35 til 65 vil bli registrert i denne studien.
• Etablering av ACLF grad 1-3 i henhold til EASL- CLIFF kriterier
• Villig til å gi informert samtykke til å delta i studien (av studieobjektet eller nærmeste pårørende)

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med overfølsomhet overfor NAC
• Hepatocellulært karsinom
• Svangerskap
• Avansert kardiovaskulær, nevrologisk eller lungesykdom

Fagscreening og rekruttering:

Pasientene innlagt med ACLF på de to stedene vil bli registrert i denne studien. Kliniske og laboratoriekriterier vil etablere diagnosen ACLF.

Randomisering og tildeling:

To behandlinger av A, B og blokkstørrelse på 2 x 2= 4 Skjult tildeling sikres ved bruk av et sentralt nettbasert system. En dobbel-dummy-design vil bli implementert for blinding av fag- og studiepersonell. Blindede bedømmere vil samle inn resultatdata.

Blinding:

Studien vil være dobbeltblindet for å unngå skjevheter. Deltaker så vel som etterforskere vil bli blindet for intervensjonsoppdraget. Oppgaven oppbevares i skjulte konvolutter.

Gruppe I:

Intravenøs N-acetylcystein i standard IV-form. Infusjon av NAC skal administreres som følger:

72 timers kur: består av 3 doser; totaldose levert: 300 mg/kg Ladedose: 150 mg/kg (maksimalt 15 g) infundert over 60 minutter Andre dose: 50 mg/kg (maks 5g) infundert over 4 timer Tredje dose: 100mg/kg (maksimum: 10 g) ) infundert over 67 timer Pasienter vil bli overvåket i 96 timer etter behandling.

Gruppe II:

Pasienten i denne armen vil bli behandlet med standard omsorg og vil motta identisk placebo i IV-form i 72 timer i tillegg.

Sammensetning: Normal saltvann med identisk farge og pakke

Metoder og vurderinger

Laboratorievurderinger som kreves:

• Fullstendig blodtelling
• Protrombintidsforhold, APTT, INR
• Blod urea nitrogen
• Serumkreatininnivåer
• Leverfunksjonsprofil inkludert total proteingruppe
• Oksygenmetning
• Abdominal ultralyd
• Albumin
• Prokalsitonin
• CRP
• Arteriell ammoniakk
• Interleukin-10
• TNF-alfa
• ABGs
• Laktat
• Tilfeldig blodsukker
• Oksidert albumin

Overvåking av emneoverholdelse:

Tilfeldige kontroller vil bli utført av PI og team for å sikre protokolloverholdelse.

Studievarighet:

Total studietid er 15 måneder. Hver deltaker vil følges opp til 6 uker (+/- 7 dager). Studien vil bli stengt når nødvendig antall deltakere og oppfølgingstid er gjennomført eller deltakere har dokumentert hendelser.

Seponeringskriterier:

• Levertransplantasjon
• Død
• utsette uønskede reaksjoner

En interimsanalyse vil bli utført på det primære endepunktet når 25 % av pasientene er randomisert og har fullført 6 ukers oppfølging

Eventuelle SAE som utvikler seg innen 24 timer etter fullført NAC-infusjon vil bli vurdert som behandlingsoppstart.

Sikkerhetsrapportering:

Etterforskere og studieteam vil overvåke og rapportere bivirkningen/reaksjonen under studieforsøket gjennom ADR-skjemaet for nettapoteker

alvorlige bivirkninger (SAE):

Henholdsvis enhver bivirkning eller bivirkning som:

• resulterer i døden
• er livstruende*
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse**
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet
• består av en medfødt anomali eller fødselsdefekt
• andre viktige medisinske hendelser***

Referanser:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Akutt-på-kronisk leversvikt: En ny klinisk enhet. Klinisk gastroenterologi og hepatologi 2015;13: 836-841
2. Sarin S et al. Akutt kronisk leversvikt: konsensusanbefalinger fra Asia Pacific Association for studie av leveren (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et al. Akutt-on kronisk leversvikt er et distinkt syndrom som utvikler seg hos pasienter med akutt dekompensasjon av cirrhose. Gastroenterology 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. et al. Akutt-0on-kronisk leversvikt: Et nytt syndrom som vil re-klassifisere skrumplever. J Hepatology 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Akutt-on-kronisk leversvikt: terminologi, mekanismer og behandling: Naturanmeldelser: Gastroenterology and Hepatology 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Akutt-på-kronisk leversvikt. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et al. Akutt-på-kronisk leversvikt. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Multippel organsvikt i sepsis: prognose og rolle for systemisk inflammatorisk respons. Curr opin Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et al. Patofysiologisk effekt av albumindialyse ved akutt-på-kronisk leversvikt: en randomisert kontrollert studie. Lever Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Kupffer-cellers rolle i vertsforsvar og leversykdom. Lever Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD et al. Kupffer-celler aktiveres ved cirrhotisk portalhypertensjon og normaliseres ikke av TIPS. Gut 2011;60: 1389-139315 måneder
11. Effekten og sikkerheten til N-acetyl-L-cystein (NAC) som adjuvant terapi ved akutt kronisk leversvikt (ACLF)
12. En randomisert dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ, et al. Cellulær lokalisering av endotelin-1 og økt produksjon av leverskade i rottepotensialet for autokrine og parakrine effekter på stjerneceller. Hepatology 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, Nitrogenoksid og redoksregulering i leveren Del 11. Redoksbiologi i patologiske hepatocytter og implikasjoner for intervensjon. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, En oversikt over effektive terapier og nyere fremskritt innen biomarkører for kronisk leversykdom og assosiert kreft. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Ikke-alkoholisk steatohepatitt, oksidativt stress og NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, Antioksidantrollen til glutation- og N-acetylcystein-tilskudd og treningsindusert oksidativt stress. J Int Soc Sports Nutrition 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et al. Antioksidantbehandling for behandling av inBa-Ma pigflammatorisk tarmsykdom: Virker det? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Beskyttende effekter av N-acetylcystein på leveren til hjernedød minigris. Transplant Proc 2010: 42: 195-199