Dożylne stosowanie NAC u pacjentów z ACLF

Wstęp:

Ostra z przewlekłą niewydolnością wątroby (ACLF) jest stosunkowo nową jednostką chorobową, charakteryzującą się powikłaniami marskości wątroby i wysokim odsetkiem niewydolności narządowych. Śmiertelność krótkoterminowa po 28 dniach jest wysoka (>15%). ACLF ma wieloczynnikową etiologię i nie ma zgody co do definicji między różnymi częściami świata. Konsensus Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) definiuje ACLF jako „ostre uszkodzenie wątroby objawiające się żółtaczką (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 5 mg/dl i koagulopatia (INR≥ 1,5 lub aktywność protrombiny < 40% powikłane w ciągu 4 tygodni klinicznym wodobrzuszem i/lub encefalopatii u pacjenta z wcześniej rozpoznaną lub niezdiagnozowaną przewlekłą chorobą wątroby lub marskością wątroby i wiąże się z wysoką śmiertelnością w ciągu 28 dni. Inna definicja ACLF definiuje ją jako „ostre pogorszenie istniejącej wcześniej przewlekłej choroby wątroby, zwykle związane ze zdarzeniem wywołującym i związane ze zwiększoną śmiertelnością po 3 miesiącach z powodu niewydolności wielonarządowej”. Ta definicja obejmuje również wysoką śmiertelność po 28 dniach i niewydolność narządów.

Zdarzenia, o których wiadomo, że przyspieszają ACLF, obejmują ostre alkoholowe zapalenie wątroby, ostre hepatotroficzne wirusowe zakażenia, reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, polekowe uszkodzenie wątroby (DILI), krwawienie z przewodu pokarmowego, posocznicę, niedokrwienie wątroby i zakrzepicę żyły wrotnej.

Wykazano, że w ACLF występuje zwiększone środowisko cytokin prozapalnych. Są to neutrofile przewlekle pobudzane, które są pozbawione energii i niezdolne do pełnienia funkcji fagocytozy, co prowadzi do funkcjonalnego niepowodzenia w zwalczaniu infekcji.

Cytokiny odgrywają również kluczową rolę w patogenezie odpowiedzi zapalnej. Podwyższony poziom w surowicy TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukiny (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 i interferonu-γ zostały opisane. Podwyższony poziom tych cytokin prozapalnych może być spowodowany martwicą komórek wątroby, zmniejszonym klirensem przez wątrobę lub, co najważniejsze, aktywacją receptorów Toll-podobnych (TLR). Receptory te aktywują komórki Kupffera (KCs), które odgrywają kluczową rolę w patogenezie uszkodzenia wątroby poprzez aktywację kaskad sygnałowych, transkrypcję cytokin prozapalnych i czynników nadtlenkowych. Wynikający z tego stres oksydacyjny uwalnia enzymy proteolityczne i substancje wazoaktywne, takie jak endotelina-1 (ET-1), tromboksan A2, tlenek azotu (NO) i prostaglandyny, które prowadzą do dysfunkcji mikrokrążenia. Cała kaskada ostatecznie prowadzi do śmierci hepatocytów i dysfunkcji wątroby.

Reaktywne formy tlenu (ROS) uwalniane przez komórki Kupffera aktywują wątrobowe komórki gwiaździste (HSC) prowadząc do zwiększonej syntezy macierzy pozakomórkowej (ECM). Stres oksydacyjny (OS) prowadzi do nasilenia stanu zapalnego, ogniskowej i strefowej martwicy wątroby, a tym samym do zniekształceń architektonicznych. Liczne badania dotyczące chorób wątroby wskazują na nadmierną produkcję ROS i/lub redukcję wątrobowego gutationu (GSH), który jest najobficiej występującym komórkowym przeciwutleniaczem, który wykazuje liczne i wszechstronne funkcje, a tym samym chroni komórki przed toksycznością niezależnie od etiologii choroby. N-Acetylocysteina (NAC) ma optymalny stan redoks tiolu, który pomaga w zdolności ochronnej komórki do zrównoważenia OS i stanu zapalnego. NAC był stosowany w różnych stanach klinicznych, takich jak nieswoiste zapalenie jelit, choroby płuc, mukowiscydoza, wstrząs septyczny oraz ostra niewydolność wątroby wywołana aceto-aminofenem i nie-aceto-aminofenem (ALF). Co więcej, stwierdzono również, że poprawia przepływ krwi w wątrobie i czynność wątroby we wstrząsie septycznym i niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby.

Metodologia:

Projekt badania Badanie jest randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem pilotażowym. Warunki badania Badanie zostanie przeprowadzone na oddziałach stacjonarnych Szpitala Uniwersyteckiego Aga Khan (AKUH) i Narodowego Instytutu Chorób Wątroby (NILGID), Szpitala Uniwersyteckiego Dow, gdzie przyjmowani są pacjenci z ACLF. Pacjenci będą obserwowani pod kątem przeżycia sześć tygodni po wypisaniu ze szpitala.

Badana populacja:

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z ACLF z punktacją CLIF-C ACLF (ostra-przewlekła niewydolność wątroby) od 35 do 65 zostaną włączeni do tego badania.
• Ustalenie stopnia ACLF 1-3 według kryteriów EASL-CLIFF
• Chęć wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu (przez osobę badaną lub najbliższych krewnych)

Kryteria wyłączenia:

• Historia nadwrażliwości na NAC
• Rak wątrobowokomórkowy
• Ciąża
• Zaawansowana choroba sercowo-naczyniowa, neurologiczna lub płucna

Badanie przesiewowe i rekrutacja:

Pacjenci przyjęci z ACLF w dwóch ośrodkach zostaną włączeni do tego badania. Kryteria kliniczne i laboratoryjne ustalą rozpoznanie ACLF.

Randomizacja i alokacja:

Dwa zabiegi A, B i blok o wielkości 2 x 2= 4 Ukryty przydział jest zapewniony dzięki zastosowaniu centralnego systemu internetowego. Projekt podwójnego manekina zostałby wdrożony do oślepiania przedmiotów i personelu badawczego. Zaślepieni asesorzy będą gromadzić dane dotyczące wyników.

Oślepiający:

Badanie będzie podwójnie zaślepione, aby uniknąć jakichkolwiek uprzedzeń. Zarówno uczestnik, jak i badacze będą ślepi na przydział interwencji. Zadanie będzie przechowywane w ukrytych kopertach.

Grupa I:

Dożylna N-acetylocysteina w standardowej postaci IV. Infuzję NAC należy podawać w następujący sposób:

Schemat 72-godzinny: składa się z 3 dawek; całkowita dostarczona dawka: 300 mg/kg Dawka nasycająca: 150 mg/kg (maksymalnie 15 g) w infuzji trwającej 60 minut Druga dawka: 50 mg/kg (maks. 5 g) w infuzji trwającej 4 godziny Trzecia dawka: 100 mg/kg (maksymalnie: 10 g ) w infuzji trwającej 67 godzin Pacjenci będą monitorowani przez 96 godzin po leczeniu.

Grupa II:

Pacjent w tej grupie będzie leczony standardowo i otrzyma dodatkowo identyczne placebo w postaci IV przez 72 godziny.

Skład: Zwykła sól fizjologiczna o identycznym kolorze i opakowaniu

Metody i oceny

Wymagane oceny laboratoryjne:

• Pełna morfologia krwi
• Współczynnik czasu protrombinowego, APTT, INR
• Azot mocznikowy we krwi
• Stężenia kreatyniny w surowicy
• Profil funkcji wątroby, w tym całkowita grupa białek
• Nasycenie tlenem
• USG jamy brzusznej
• Albumina
• prokalcytonina
• CRP
• Amoniak tętniczy
• Interleukina-10
• TNF-alfa
• ABG
• mleczan
• Losowa glukoza we krwi
• Utleniona albumina

Monitorowanie zgodności podmiotu:

Wyrywkowe kontrole będą przeprowadzane przez PI i zespół w celu zapewnienia zgodności z protokołem.

Czas trwania nauki:

Całkowity czas trwania studiów wynosi 15 miesięcy. Każdy uczestnik będzie obserwowany przez okres do 6 tygodni (+/- 7 dni). Badanie zostanie zamknięte, gdy wymagana liczba uczestników i czas obserwacji zostaną zakończone lub uczestnicy będą mieli udokumentowane zdarzenia.

Kryteria przerwania:

• Przeszczep wątroby
• Śmierć
• przeciąć reakcję niepożądaną

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, gdy 25% pacjentów zostanie zrandomizowanych i zakończy 6-tygodniową obserwację

Każdy SAE, który rozwinie się w ciągu 24 godzin od zakończenia infuzji NAC, zostanie uznany za pojawiający się w trakcie leczenia.

Raportowanie bezpieczeństwa:

Badacze i zespół badawczy będą monitorować i zgłaszać zdarzenie/reakcję niepożądaną podczas badania za pośrednictwem formularza ADR apteki internetowej

poważne zdarzenia niepożądane (SAE):

Odpowiednio, każde zdarzenie niepożądane lub reakcja niepożądana, które:

• skutkuje śmiercią
• zagraża życiu*
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia dotychczasowej hospitalizacji**
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność do pracy
• składa się z wrodzonej anomalii lub wady wrodzonej
• inne ważne zdarzenie(a) medyczne***

Referencje:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Ostra lub przewlekła niewydolność wątroby: nowa jednostka kliniczna. Kliniczna Gastroenterologia i Hepatologia 2015;13: 836-841
2. Sarin S i in. Ostra przewlekła niewydolność wątroby: zgodne zalecenia stowarzyszenia Azji i Pacyfiku dotyczące badania wątroby (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R. i in. Ostra przewlekła niewydolność wątroby jest odrębnym zespołem rozwijającym się u pacjentów z ostrą dekompensacją marskości wątroby. Gastroenterologia 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. i in. Ostra-przewlekła niewydolność wątroby: nowy zespół, który ponownie sklasyfikuje marskość wątroby. J Hepatologia 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Ostra i przewlekła niewydolność wątroby: terminologia, mechanizmy i zarządzanie: Przeglądy przyrody: Gastroenterologia i Hepatologia 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Ostra i przewlekła niewydolność wątroby. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC i in. Ostra lub przewlekła niewydolność wątroby. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Niewydolność wielonarządowa w sepsie: rokowanie i rola ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Bieżąca opinia Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP i in. Patofizjologiczny efekt dializy albuminowej w ostrej i przewlekłej niewydolności wątroby: randomizowane badanie kontrolowane. Liver Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Rola komórek Kupffera w obronie gospodarza i chorobach wątroby. Wątroba Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD i in. Komórki Kupffera są aktywowane w marskości nadciśnienia wrotnego i nie są normalizowane przez TIPS. Jelito 2011;60: 1389-139315 miesięcy
11. Skuteczność i bezpieczeństwo N-acetylo-L-cysteiny (NAC) jako terapii uzupełniającej w ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby (ACLF)
12. Randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba pilotażowa

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ i in. Komórkowa lokalizacja endoteliny-1 i zwiększona produkcja uszkodzenia wątroby u szczurów potencjalnie autokrynnego i parakrynnego działania na komórki gwiaździste. Hepatologia 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, tlenek azotu i regulacja redoks w wątrobie cz.11. Biologia redoks w patologicznych hepatocytach i implikacje dla interwencji. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, Przegląd skutecznych terapii i ostatnich postępów w biomarkerach przewlekłej choroby wątroby i związanego z nią raka. Int. Immunofarmakol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J i in., J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stres oksydacyjny i NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, Przeciwutleniająca rola suplementów glutationu i N-acetylocysteiny oraz stres oksydacyjny wywołany wysiłkiem fizycznym. J Int Soc Sports Nutrition 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC i in. Terapia przeciwutleniająca w leczeniu zapalenia jelit inBa-Ma świń: czy to działa? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Ochronne działanie N-acetylocysteiny na wątrobę mini świni z martwym mózgiem. Transplant Proc 2010: 42: 195-199