ACLF 患者における静脈内 NAC の使用

序章：

急性慢性肝不全 (ACLF) は比較的新しい疾患であり、肝硬変の合併症と高率の臓器不全を特徴としています。 28 日での短期死亡率は高い (>15%)。 ACLF はその病因において多因子性であり、世界のさまざまな地域間での定義についてのコンセンサスはありません。 アジア太平洋肝臓研究協会 (APASL) のコンセンサスは、ACLF を「黄疸 (血清ビリルビン ≥ 5mg/dl および凝固障害 (INR≥1.5 またはプロトロンビン活性 <40%) として 4 週間以内に臨床的腹水により合併) として現れる急性肝傷害」と定義しています。および/または以前に診断された、または診断されていない慢性肝疾患または肝硬変の患者における脳症であり、28 日間の高い死亡率と関連しています。 ACLF の別の定義では、「既存の慢性肝疾患の急性悪化であり、通常は誘発イベントに関連し、多臓器不全による 3 か月時の死亡率の増加に関連している」と定義されています。 この定義には、28 日での高い死亡率と臓器不全も含まれます。

ACLF を誘発することが知られている事象には、急性アルコール性肝炎、急性肝萎縮性ウイルス感染、B 型肝炎ウイルス感染の再活性化、薬物誘発性肝障害 (DILI)、消化管出血、敗血症、肝臓への虚血、および門脈血栓症が含まれます。

強化された炎症誘発性サイトカイン環境が ACLF に存在することが示されています。 これらは、慢性的にプライミングされた好中球であり、エネルギーが枯渇し、貪食機能を実行できず、感染と闘う際の機能不全につながります。

サイトカインは、炎症反応の病因においても重要な役割を果たします。 TNF-α、sTNF-αR1、sTNF-αR2、インターロイキン (IL)-2、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-6、IL-8、IL-10、およびインターフェロン-γの血清レベルの上昇説明されています。 これらの炎症誘発性サイトカインのレベルの上昇は、肝細胞の壊死、肝臓によるクリアランスの減少、または最も重要なこととして、toll-like receptor (TLR) の活性化が原因である可能性があります。 これらの受容体はクッパー細胞 (KC) を活性化します。クッパー細胞は、シグナル伝達カスケード、炎症性サイトカインの転写、スーパーオキサイド剤を活性化することにより、肝障害の病因において重要な役割を果たします。 結果として生じる酸化ストレスは、タンパク質分解酵素と、エンドセリン-1 (ET-1)、トロンボキサン A2、一酸化窒素 (NO)、プロスタグランジンなどの血管作用物質を放出し、微小循環機能障害を引き起こします。 カスケード全体は、最終的に肝細胞死と肝機能障害をもたらします。

クッパー細胞によって放出される活性酸素種 (ROS) は、肝星細胞 (HSC) を活性化し、細胞外マトリックス (ECM) の合成を増加させます。 酸化ストレス（OS）は、炎症の悪化、肝臓の限局性および帯状壊死、したがって構造の歪みを引き起こします。 肝疾患に関するいくつかの研究は、ROS の過剰産生および/または最も豊富な細胞抗酸化物質である肝グタチオン (GSH) の減少を示しています。 N-アセチルシステイン (NAC) は最適なチオールレドックス状態を持ち、OS と炎症のバランスを取る細胞の保護能力を助けます。 NAC は、炎症性腸疾患、肺疾患、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、アセトアミノフェンおよび非アセトアミノフェン誘発性急性肝不全 (ALF) など、さまざまな臨床症状で使用されています。 さらに、敗血症性ショックや非アルコール性脂肪肝疾患における肝血流と肝機能を改善することもわかっています。

方法論:

治験デザイン 治験は無作為二重盲検プラセボ対照パイロット治験です。 治験環境 治験は、ACLF 患者が入院しているダウ大学病院のアガ カーン大学病院 (AKUH) と国立肝臓病研究所 (NILGID) の入院病棟で実施されます。 患者は、退院後 6 週間の生存について追跡調査されます。

調査対象母集団：

包含基準:

• CLIF-C ACLF (慢性肝不全の急性期) スコアが 35 ～ 65 の ACLF 患者がこの研究に登録されます。
• EASL-CLIFF基準によるACLFグレード1～3の確立
• -研究に参加するためのインフォームドコンセントを提供する意思がある（研究対象または近親者による）

除外基準:

• -NACに対する過敏症の病歴
• 肝細胞癌
• 妊娠
• 進行した心血管、神経または肺疾患

被験者のスクリーニングと募集:

2 つのサイトで ACLF を認められた患者は、この研究に登録されます。 臨床および検査基準により、ACLF の診断が確立されます。

無作為化と割り当て:

A、B の 2 つの処理と 2 x 2= 4 のブロック サイズ 秘密の割り当ては、中央の Web ベースのシステムを使用することによって保証されます。 被験者および試験担当者の盲検化のために、ダブル ダミー デザインが実装されます。 盲目の評価者は結果データを収集します。

目隠し:

偏りを避けるために、研究は二重盲検で行われます。 参加者と研究者は、介入の割り当てに対して盲目になります。 課題は隠し封筒に保管されます。

グループ I:

標準的な IV 型の静脈内 N-アセチルシステイン。 NAC の注入は、次のように投与する必要があります。

72 時間レジメン: 3 回の投与で構成されます。総投与量: 300 mg/kg 初回投与量: 150 mg/kg (最大 15 g) 60 分かけて注入 2 回目の投与量: 50 mg/kg (最大 5g) 4 時間かけて注入 3 回目の投与量: 100mg/kg (最大: 10 g) ) 67 時間かけて注入 患者は、治療後 96 時間監視されます。

グループ II:

この腕の患者は、標準治療で治療され、さらに72時間、同じプラセボを静脈内投与されます。

組成: 同一の色とパッケージの生理食塩水

方法と評価

実験室での評価が必要:

• 完全な血算
• プロトロンビン時間比、APTT、INR
• 血中尿素窒素
• 血清クレアチニン値
• 総蛋白群を含む肝機能プロファイル
• 酸素飽和度
• 腹部超音波
• アルブミン
• プロカルシトニン
• CRP
• 動脈アンモニア
• インターロイキン-10
• TNF-α
• ABG
• 乳酸
• 血糖値ランダム
• 酸化アルブミン

被験者コンプライアンス監視:

PI とチームによってランダム チェックが行われ、プロトコルの遵守が保証されます。

学習期間:

総学習期間は15ヶ月です。 各参加者は、最大 6 週間 (+/- 7 日) 追跡されます。 必要な数の参加者とフォローアップ時間が完了するか、参加者がイベントを文書化したときに、研究は終了します。

中止基準:

• 肝移植
• 死
• 副作用を断つ

患者の 25% が無作為化され、6 週間のフォローアップが完了した時点で、主要評価項目について中間分析が行われます。

NAC 注入の完了から 24 時間以内に発生する SAE は、緊急治療と見なされます。

安全性報告:

治験責任医師と治験チームは治験中の有害事象/反応を監視し、オンライン薬局のADRフォームを通じて報告します

重大な有害事象 (SAE):

それぞれ、以下の有害事象または有害反応:

• 死に至る
• 生命を脅かす*
• 入院または既存の入院の延長が必要**
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす
• 先天異常または先天性欠損症からなる
• その他の重要な医療イベント***

参考文献:

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