Intravenøs NAC-anvendelse hos ACLF-patienter

Introduktion:

Akut ved kronisk leversvigt (ACLF) er en relativt ny enhed, karakteriseret ved komplikationer af skrumpelever og høj frekvens af organsvigt. Korttidsdødeligheden efter 28 dage er høj (>15%). ACLF er multifaktoriel i sin ætiologi, og der er ingen konsensus om definitionerne mellem forskellige dele af verden. Asian Pacific Association for Study of the Lever (APASL) konsensus definerer ACLF som "akut leverskade, der manifesterer sig som gulsot (serum bilirubin ≥ 5mg/dl og koagulopati (INR≥1,5 eller prothrombinaktivitet <40% kompliceret inden for 4 uger af klinisk ascites) og/eller encefalopati hos en patient med tidligere diagnosticeret eller udiagnosticeret kronisk leversygdom eller cirrose, og er forbundet med en høj 28-dages dødelighed. En anden definition af ACLF definerer det som "en akut forværring af allerede eksisterende kronisk leversygdom, sædvanligvis relateret til en udløsende hændelse og forbundet med øget dødelighed efter 3 måneder på grund af multi-system organsvigt". Denne definition omfatter også en høj dødelighed ved 28 dage og organsvigt.

Hændelser, der vides at udfælde ACLF, omfatter akut alkoholisk hepatitis, akutte hepatotrofiske virusinfektioner, reaktivering af hepatitis B-virusinfektion, lægemiddelinduceret leverskade (DILI), gastrointestinal blødning, sepsis, iskæmi i leveren og portalvenetrombose.

Et forbedret pro-inflammatorisk cytokinmiljø har vist sig at være til stede i ACLF. Disse er kronisk primede neutrofiler, som er energiudtømte og ude af stand til at udføre fagocytosefunktionen, hvilket fører til funktionssvigt i bekæmpelsen af ​​infektioner.

Cytokiner spiller også en nøglerolle i patogenesen af ​​det inflammatoriske respons. Forhøjede serumniveauer af TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleukin (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 og interferon-y er blevet beskrevet. Forhøjede niveauer af disse pro-inflammatoriske cytokiner kan skyldes nekrotiske leverceller, nedsat clearance fra leveren eller vigtigst af alt, fra aktivering af toll-lignende receptorer (TLR'er). Disse receptorer aktiverer Kupffer-celler (KC'er), som spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​leverskade ved at aktivere signalkaskader, transkription af pro-inflammatoriske cytokiner og superoxidmidler. Det resulterende oxidative stress frigiver proteolytiske enzymer og vasoaktive stoffer som endothelin-1 (ET-1), thromboxan A2, nitrogenoxid (NO) og prostaglandiner, som fører til mikrocirkulatorisk dysfunktion. Hele kaskaden resulterer i sidste ende i hepatocytdød og leverdysfunktion.

De reaktive oxygenarter (ROS) frigivet af kupffer-celler aktiverer hepatiske stellatceller (HSC'er), hvilket fører til øget syntese af ekstracellulær matrix (ECM). Oxidativ stress (OS) fører til forværring af inflammation, fokal og zone-nekrose i leveren og dermed arkitektonisk forvrængning. Adskillige undersøgelser relateret til leversygdomme indikerer en overproduktion af ROS og/eller reduktion af hepatisk Gutathion (GSH), som er den mest udbredte cellulære antioxidant, som udviser talrige og alsidige funktioner og derfor beskytter celler mod toksicitet uanset sygdommens ætiologi. N-Acetyle cystein (NAC) har en optimal thiol redox tilstand, som hjælper cellens beskyttende evne til at modvirke balancering af OS og inflammation. NAC er blevet brugt i en række kliniske tilstande, såsom inflammatorisk tarmsygdom, lungesygdomme, cystisk fibrose, septisk shock og acetaminophen og ikke-aceto-aminophen-induceret akut leversvigt (ALF). Desuden har det også vist sig at forbedre leverens blodgennemstrømning og leverfunktion ved septisk shock og ikke-alkoholisk fedtleversygdom.

Metode:

Forsøgsdesign Studiet er et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret pilotforsøg. Studieindstillinger Forsøget vil blive udført i indlagte enheder på Aga Khan Universitetshospital (AKUH) og National Institute of Liver Diseases (NILGID), Dow universitetshospital, hvor ACLF-patienter er indlagt. Patienterne vil blive fulgt op for overlevelse seks uger efter udskrivelsen.

Undersøgelsespopulation:

Inklusionskriterier:

• Patienter med ACLF med CLIF-C ACLF (akut-på-kronisk leversvigt)-score på 35 til 65 vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
• Etablering af ACLF grad 1-3 i henhold til EASL- CLIFF kriterier
• Villig til at give informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen (af forsøgsperson eller nærmeste pårørende)

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med overfølsomhed over for NAC
• Hepatocellulært karcinom
• Graviditet
• Avanceret kardiovaskulær, neurologisk eller lungesygdom

Emnescreening og rekruttering:

Patienterne indlagt med ACLF på de to steder vil blive optaget i denne undersøgelse. Kliniske og laboratoriekriterier vil etablere diagnosen ACLF.

Randomisering og tildeling:

To behandlinger af A, B og Blokstørrelse på 2 x 2= 4 Skjult allokering sikres ved brug af et centralt webbaseret system. Et dobbelt-dummy-design ville blive implementeret til blinding af fag- og studiepersonale. Blindede bedømmere vil indsamle resultatdata.

Blænding:

Undersøgelsen vil være dobbeltblindet for at undgå skævheder. Deltager såvel som efterforskere vil blive blindet over for interventionsopgaven. Opgaven opbevares i skjulte kuverter.

Gruppe I:

Intravenøs N-acetylcystein i standard IV-form. Infusion af NAC skal administreres som følger:

72 timers regime: består af 3 doser; samlet dosis leveret: 300 mg/kg Ladningsdosis: 150 mg/kg (maksimalt 15 g) infunderet over 60 minutter Anden dosis: 50 mg/kg (maks. 5 g) infunderet over 4 timer Tredje dosis: 100 mg/kg (maksimum: 10 g) ) infunderet over 67 timer. Patienterne vil blive overvåget i 96 timer efter behandling.

Gruppe II:

Patient i denne arm vil blive behandlet med standardbehandling og vil modtage identisk placebo i IV-form i yderligere 72 timer.

Sammensætning: Normal saltvand med identisk farve og pakke

Metoder og vurderinger

Påkrævet laboratorievurderinger:

• Fuldstændig blodtælling
• Protrombintidsforhold, APTT, INR
• Urinstof i blodet nitrogen
• Serum kreatinin niveauer
• Leverfunktionsprofil inklusive total proteingruppe
• Iltmætning
• Abdominal ultralyd
• Albumin
• Procalcitonin
• CRP
• Arteriel ammoniak
• Interleukin-10
• TNF-alfa
• ABG'er
• Laktat
• Tilfældig glukose i blodet
• Oxideret albumin

Overvågning af emneoverholdelse:

Tilfældige kontroller vil blive udført af PI og team for at sikre overholdelse af protokol.

Studievarighed:

Studiets samlede varighed er 15 måneder. Hver deltager vil blive fulgt op til 6 uger (+/- 7 dage). Undersøgelsen vil blive lukket, når det nødvendige antal deltagere og opfølgningstid er afsluttet, eller deltagerne har dokumenteret hændelser.

Afbrydelseskriterier:

• Levertransplantation
• Død
• udslette bivirkning

En interim-analyse vil blive udført på det primære endepunkt, når 25 % af patienterne er blevet randomiseret og har gennemført de 6 ugers opfølgning

Enhver SAE, der udvikler sig inden for 24 timer efter afslutningen af ​​NAC-infusionen, vil blive betragtet som behandlingsfremkaldende.

Sikkerhedsrapportering:

Efterforskere og undersøgelsesteam vil overvåge og rapportere den uønskede hændelse/reaktion under undersøgelsesforsøget gennem onlineapoteker ADR-formularen

alvorlige bivirkninger (SAE):

Henholdsvis enhver uønsket hændelse eller bivirkning, der:

• resulterer i døden
• er livstruende*
• kræver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse**
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet
• består af en medfødt anomali eller fødselsdefekt
• andre vigtige medicinske hændelser***

Referencer:

1. Moreau R, Arroyo Vincente. Akut-på-kronisk leversvigt: En ny klinisk enhed. Klinisk gastroenterologi og hepatologi 2015;13: 836-841
2. Sarin S et al. Akut-on kronisk leversvigt: konsensus anbefalinger fra Asia Pacific Association for undersøgelse af leveren (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et al. Akut kronisk leversvigt er et særskilt syndrom, som udvikler sig hos patienter med akut dekompensation af cirrhose. Gastroenterology 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. et al. Akut-0 ved kronisk leversvigt: Et nyt syndrom, der vil omklassificere skrumpelever. J Hepatology 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Akut-on-kronisk leversvigt: terminologi, mekanismer og håndtering: Naturanmeldelser: Gastroenterology and Hepatology 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Akut-på-kronisk leversvigt. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et al. Akut-på-kronisk leversvigt. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Multipel organsvigt i sepsis: prognose og rolle af systemisk inflammatorisk respons. Curr opin Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et al. Patofysiologisk effekt af albumindialyse ved akut-på-kronisk leversvigt: en randomiseret kontrolleret undersøgelse. Lever Transpl 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Kupffer-cellers rolle i værtsforsvar og leversygdom. Lever Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbæk H, Sandhl TD et al. Kupffer-celler aktiveres ved cirrhotic portal hypertension og normaliseres ikke af TIPS. Gut 2011;60: 1389-139315 måneder
11. Effekten og sikkerheden af ​​N-acetyl-L-cystein (NAC) som adjuverende terapi ved akut på kronisk leversvigt (ACLF)
12. Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret pilotforsøg

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ, et al. Cellulær lokalisering af endothelin-1 og øget produktion af leverskade i rottepotentialet for autokrine og parakrine effekter på stjernernes celler. Hepatology 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, Nitrogenoxid og redoxregulering i leveren Del 11. Redoxbiologi i patologiske hepatocytter og implikationer for intervention. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, En oversigt over effektive terapier og nylige fremskridt inden for biomarkører for kronisk leversygdom og associeret cancer. Int. Immunopharmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Ikke-alkoholisk steatohepatitis, oxdativ stress og NASH. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95,51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, Antioxidantrollen af ​​glutathion og N-acetylcysteintilskud og træningsinduceret oxidativt stress. J Int Soc Sports Nutrition 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et al. Antioxidantbehandling til behandling af inBa-Ma pigflammatorisk tarmsygdom: Virker det? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Beskyttende virkninger af N-acetylcystein på leveren af ​​hjernedød minigris. Transplantation Proc 2010: 42: 195-199