ACLF 환자의 정맥 NAC 사용

소개:

급성 만성 간부전(ACLF)은 간경화의 합병증과 높은 장기 부전 비율을 특징으로 하는 비교적 새로운 질환입니다. 28일의 단기 사망률은 높습니다(>15%). ACLF는 병인이 다원적이며 세계 여러 지역 간에 정의에 대한 합의가 없습니다. APASL(아시아 태평양 간 연구 협회) 컨센서스는 ACLF를 "황달(혈청 빌리루빈 ≥ 5mg/dl 및 응고병증(INR≥1.5 또는 프로트롬빈 활동도 <40%가 임상 복수에 의해 4주 이내에 합병증으로 나타남)으로 나타나는 급성 간 손상"으로 정의합니다. 및/또는 이전에 진단되었거나 진단되지 않은 만성 간 질환 또는 간경변이 있는 환자의 뇌병증은 높은 28일 사망률과 관련이 있습니다. ACLF의 또 다른 정의는 이를 "기존의 만성 간 질환의 급성 악화, 일반적으로 촉발 사건과 관련되고 다기관 장기 부전으로 인해 3개월에 사망률 증가와 관련됨"으로 정의합니다. 이 정의에는 28일째 높은 사망률과 장기 부전도 포함됩니다.

ACLF를 유발하는 것으로 알려진 사건에는 급성 알코올성 간염, 급성 간영양 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염의 재활성화, 약물 유발 간 손상(DILI), 위장관 출혈, 패혈증, 간 허혈 및 문맥 혈전증이 포함됩니다.

향상된 전염증성 사이토카인 환경이 ACLF에 존재하는 것으로 나타났습니다. 이들은 만성적으로 프라이밍된 호중구로, 에너지가 고갈되어 식균작용 기능을 수행할 수 없어 감염 퇴치에 기능적 실패를 초래합니다.

사이토카인은 또한 염증 반응의 발병기전에서 중요한 역할을 합니다. TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, 인터루킨(IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 및 인터페론-γ의 혈청 수치 상승 설명되었습니다. 이러한 전염증성 사이토카인 수치의 증가는 괴사성 간 세포, 간에서의 제거 감소, 또는 가장 중요하게는 톨유사 수용체(TLR)의 활성화로 인한 것일 수 있습니다. 이러한 수용체는 신호 캐스케이드, 전 염증성 사이토 카인의 전사 및 슈퍼 옥사이드 제제를 활성화하여 간 손상의 발병 기전에서 핵심 역할을하는 Kupffer 세포 (KC)를 활성화합니다. 그 결과 산화 스트레스는 단백질 분해 효소와 엔도텔린-1(ET-1), 트롬복산 A2, 산화질소(NO) 및 프로스타글란딘과 같은 혈관 활성 물질을 방출하여 미세 순환 기능 장애를 유발합니다. 전체 캐스케이드는 궁극적으로 간세포 사멸 및 간 기능 장애를 초래합니다.

쿠퍼 세포에 의해 방출된 반응성 산소종(ROS)은 간 성상 세포(HSC)를 활성화하여 세포외 기질(ECM)의 합성을 증가시킵니다. 산화 스트레스(OS)는 간에서 염증, 국소 및 구역 괴사를 악화시켜 구조적 왜곡을 유발합니다. 간 질환과 관련된 여러 연구에서는 ROS의 과잉 생성 및/또는 가장 풍부한 세포 항산화제인 간 구타티온(GSH)의 감소를 나타냅니다. 이는 다양하고 다양한 기능을 나타내므로 질병의 병인에 관계없이 독성으로부터 세포를 보호합니다. N-아세틸 시스테인(NAC)은 최적의 티올 산화환원 상태를 가지고 있어 OS와 염증의 균형을 맞추는 세포의 보호 능력을 돕습니다. NAC는 염증성 장 질환, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 패혈성 쇼크, 아세토-아미노펜 및 비-아세토-아미노펜 유발 급성 간부전(ALF)과 같은 다양한 임상 조건에서 사용되었습니다. 또한 패혈성 쇼크 및 비알코올성 지방간 질환에서 간 혈류 및 간 기능을 개선하는 것으로 밝혀졌습니다.

방법론:

시험 설계 본 연구는 무작위 이중 맹검 위약 대조 파일럿 시험입니다. 연구 설정 시험은 ACLF 환자가 입원하는 다우 대학 병원의 아가 칸 대학 병원(AKUH) 및 국립 간 질환 연구소(NILGID)의 입원 환자 병동에서 수행됩니다. 환자는 퇴원 후 6주 동안 생존을 위해 후속 조치를 취할 것입니다.

연구 인구:

포함 기준:

• CLIF-C ACLF(급성 만성 간부전) 점수가 35~65점인 ACLF 환자가 이 연구에 등록됩니다.
• EASL-CLIF 기준에 따른 ACLF 등급 1-3 설정
• 연구 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 제공할 의향이 있음(연구 대상자 또는 친척별)

제외 기준:

• NAC에 대한 과민증의 병력
• 간세포 암
• 임신
• 고급 심혈관, 신경계 또는 폐 질환

피험자 선별 및 모집:

두 사이트에서 ACLF로 입원한 환자가 이 연구에 등록됩니다. 임상 및 실험실 기준은 ACLF의 진단을 확립합니다.

무작위화 및 할당:

A, B의 두 가지 처리 및 2 x 2= 4의 블록 크기 숨겨진 할당은 중앙 웹 기반 시스템을 사용하여 보장됩니다. 피험자 및 연구 인력의 눈가림을 위해 이중 더미 설계가 구현됩니다. 블라인드 평가자는 결과 데이터를 수집합니다.

눈부신:

연구는 편견을 피하기 위해 이중 맹검됩니다. 참가자와 조사자는 개입 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 과제는 숨겨진 봉투에 보관됩니다.

그룹 I:

표준 IV 형태의 정맥 주사 N-아세틸시스테인. NAC의 주입은 다음과 같이 관리되어야 합니다.

72시간 요법: 3회 용량으로 구성됨; 전달된 총 용량: 300mg/kg 부하 용량: 60분 동안 150mg/kg(최대 15g) 주입 두 번째 용량: 4시간 동안 주입된 50mg/kg(최대 5g) 세 번째 용량: 100mg/kg(최대: 10g ) 67시간 동안 주입 환자는 치료 후 96시간 동안 모니터링됩니다.

그룹 II:

이 팔의 환자는 표준 치료로 치료를 받고 추가로 72시간 동안 IV 형태의 동일한 위약을 투여받게 됩니다.

구성: 동일한 색상 및 패키지의 일반 식염수

방법 및 평가

필요한 검사실 평가:

• 전체 혈구 수
• 프로트롬빈 시간 비율, APTT, INR
• 혈액요소질소
• 혈청 크레아티닌 수치
• 총 단백질 그룹을 포함한 간 기능 프로파일
• 산소포화도
• 복부초음파
• 알부민
• 프로칼시토닌
• CRP
• 동맥 암모니아
• 인터루킨-10
• TNF-알파
• ABG
• 젖산염
• 혈액 무작위 포도당
• 산화 알부민

주제 준수 모니터링:

PI와 팀은 프로토콜 준수 여부를 확인하기 위해 임의 검사를 수행합니다.

연구 기간:

총 공부 기간은 15개월입니다. 각 참가자는 최대 6주(+/- 7일) 동안 추적됩니다. 연구는 필요한 참가자 수와 후속 조치 시간이 완료되거나 참가자가 이벤트를 문서화하면 종료됩니다.

중단 기준:

• 간 이식
• 죽음
• 심각한 부작용

중간 분석은 환자의 25%가 무작위 배정되고 6주간의 추적 관찰을 완료했을 때 1차 종료점에 대해 수행됩니다.

NAC 주입 완료 후 24시간 이내에 발생하는 모든 SAE는 응급 치료로 간주됩니다.

안전 보고:

조사자와 연구 팀은 온라인 약국 ADR 양식을 통해 연구 시험 중 부작용/반응을 모니터링하고 보고합니다.

심각한 부작용(SAE):

각각 다음과 같은 부작용 또는 부작용:

• 사망에 이르다
• 생명을 위협합니다*
• 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요함**
• 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력을 초래합니다.
• 선천적 기형 또는 선천적 결함으로 구성
• 기타 중요한 의학적 사건***

참조:

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