ACLF 患者静脉注射 NAC

介绍：

急性慢性肝衰竭 (ACLF) 是一个相对较新的实体，其特点是肝硬化并发症和高器官衰竭率。 28 天时的短期死亡率很高 (>15%)。 ACLF 的病因是多方面的，世界不同地区之间的定义尚无共识。 亚太肝脏研究协会 (APASL) 共识将 ACLF 定义为“表现为黄疸（血清胆红素 ≥ 5mg/dl 和凝血功能障碍（INR≥1.5 或凝血酶原活性 <40%）并发临床腹水 4 周内的急性肝损伤和/或脑病在先前诊断或未诊断的慢性肝病或肝硬化患者中发生，并且与 28 天的高死亡率相关。 ACLF 的另一个定义将其定义为“先前存在的慢性肝病的急性恶化，通常与突发事件有关，并且与多系统器官衰竭导致的 3 个月死亡率增加有关”。 该定义还包括 28 天时的高死亡率和器官衰竭。

已知导致 ACLF 的事件包括急性酒精性肝炎、急性嗜肝病毒感染、乙型肝炎病毒感染再激活、药物性肝损伤 (DILI)、胃肠道出血、败血症、肝脏缺血和门静脉血栓形成。

增强的促炎细胞因子环境已被证明存在于 ACLF 中。 这些是长期启动的嗜中性粒细胞，其能量耗尽且无法执行吞噬功能，导致抗感染功能失效。

细胞因子还在炎症反应的发病机制中发挥关键作用。 血清 TNF-α、sTNF-αR1、sTNF-αR2、白细胞介素 (IL)-2、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-6、IL-8、IL-10 和干扰素-γ 水平升高已被描述。 这些促炎细胞因子水平升高可能是由于肝细胞坏死、肝脏清除率降低或最重要的是，由于 Toll 样受体 (TLR) 的激活。 这些受体激活枯否细胞 (KC)，后者通过激活信号级联反应、促炎细胞因子和超氧化物的转录在肝损伤的发病机制中发挥关键作用。 由此产生的氧化应激会释放蛋白水解酶和血管活性物质，如内皮素-1 (ET-1)、血栓烷 A2、一氧化氮 (NO) 和前列腺素，从而导致微循环功能障碍。 整个级联最终导致肝细胞死亡和肝功能障碍。

枯否细胞释放的活性氧 (ROS) 激活肝星状细胞 (HSC)，导致细胞外基质 (ECM) 合成增加。 氧化应激 (OS) 导致肝脏炎症恶化、局灶性和带状坏死，从而导致结构变形。 一些与肝病相关的研究表明 ROS 的过度产生和/或肝谷胱甘肽 (GSH) 的减少，谷胱甘肽是最丰富的细胞抗氧化剂，具有多种多样的功能，因此无论疾病的病因如何，都可以保护细胞免受毒性。 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 具有最佳的硫醇氧化还原状态，有助于细胞的保护能力来平衡 OS 和炎症。 NAC 已用于多种临床病症，例如炎症性肠病、肺部疾病、囊性纤维化、感染性休克以及乙酰氨基酚和非乙酰氨基酚诱发的急性肝衰竭 (ALF)。 此外，还发现它可以改善感染性休克和非酒精性脂肪肝的肝血流量和肝功能。

方法：

试验设计 该研究是一项随机双盲安慰剂对照试点试验。 研究环境 该试验将在收治 ACLF 患者的阿迦汗大学医院 (AKUH) 和国立肝病研究所 (NILGID)、陶氏大学医院的住院部进行。 出院后六周将对患者进行生存随访。

研究人群：

纳入标准：

• CLIF-C ACLF（慢加急性肝衰竭）评分为 35 至 65 分的 ACLF 患者将被纳入本研究。
• 根据 EASL-CLIFF 标准建立 ACLF 1-3 级
• 愿意提供参与研究的知情同意书（研究对象或近亲）

排除标准：

• 对 NAC 过敏史
• 肝细胞癌
• 怀孕
• 晚期心血管、神经或肺部疾病

受试者筛选和招募：

在这两个地点收治的 ACLF 患者将被纳入本研究。 临床和实验室标准将确立 ACLF 的诊断。

随机化和分配：

A、B 的两种处理方式和 2 x 2= 4 的块大小 通过使用基于网络的中央系统来确保隐蔽分配。 将对受试者和研究人员设盲实施双模拟设计。 盲法评估员将收集结果数据。

致盲：

该研究将采用双盲法以避免任何偏差。 参与者和调查人员将对干预分配不知情。 作业将保存在隐藏的信封中。

第一组：

标准 IV 形式的静脉内 N-乙酰半胱氨酸。 NAC 的输注应按如下方式进行：

72 小时方案：包括 3 剂；总给药剂量：300 mg/kg 负荷剂量：150 mg/kg（最大 15 g）输注超过 60 分钟 第二剂：50 mg/kg（最大 5 g）输注超过 4 小时 第三剂：100 mg/kg（最大：10 g ) 输注超过 67 小时 治疗后将监测患者 96 小时。

第二组：

该组中的患者将接受标准护理，并将额外接受 IV 形式的相同安慰剂 72 小时。

成分：生理盐水，颜色和包装相同

方法和评估

所需的实验室评估：

• 全血细胞计数
• 凝血酶原时间比、APTT、INR
• 血尿素氮
• 血清肌酐水平
• 肝功能概况，包括总蛋白组
• 氧饱和度
• 腹部超声
• 白蛋白
• 降钙素原
• 协调研究计划
• 动脉血氨
• 白细胞介素10
• 肿瘤坏死因子-α
• ABGs
• 乳酸盐
• 血糖随机
• 氧化白蛋白

主题合规性监控：

PI 和团队将进行随机检查以确保协议合规性。

学习时间：

总学习时间为15个月。 每个参与者将被跟进长达 6 周（+/- 7 天）。 当所需的参与者人数和随访时间已完成或参与者已记录事件时，研究将结束。

停药标准：

• 肝移植
• 死亡
• 严重不良反应

当 25% 的患者被随机分组​​并完成 6 周的随访时，将对主要终点进行中期分析

在 NAC 输注完成后 24 小时内发生的任何 SAE 将被视为治疗紧急情况。

安全报告：

研究人员和研究团队将通过在线药房 ADR 表格监测和报告研究试验期间的不良事件/反应

严重不良事件（SAE）：

相应地，任何不良事件或不良反应：

• 结果死亡
• 有生命危险*
• 需要住院或延长现有住院治疗**
• 导致持续或严重的残疾或无行为能力
• 由先天性异常或出生缺陷组成
• 其他重要医疗事件***

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