Uso intravenoso de NAC en pacientes con ACLF

Introducción:

La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, por sus siglas en inglés) es una entidad relativamente nueva, caracterizada por complicaciones de la cirrosis y una alta tasa de fallas orgánicas. La mortalidad a corto plazo a los 28 días es alta (>15%). ACLF es multifactorial en su etiología y no hay consenso sobre las definiciones entre las diferentes partes del mundo. El consenso de la Asociación del Pacífico Asiático para el Estudio del Hígado (APASL) define ACLF como "Injuria hepática aguda que se manifiesta como ictericia (bilirrubina sérica ≥ 5 mg/dl y coagulopatía (INR ≥ 1,5 o actividad de protrombina < 40 % complicada dentro de las 4 semanas por ascitis clínica). y/o encefalopatía en un paciente con enfermedad hepática crónica o cirrosis previamente diagnosticada o no diagnosticada, y se asocia con una alta mortalidad a los 28 días. Otra definición de ACLF lo define como "un deterioro agudo de una enfermedad hepática crónica preexistente, generalmente relacionado con un evento precipitante y asociado con una mayor mortalidad a los 3 meses debido a una falla orgánica multisistémica". Esta definición también incluye una alta mortalidad a los 28 días y fallas orgánicas.

Los eventos que se sabe que precipitan ACLF incluyen hepatitis alcohólica aguda, infecciones virales hepatotróficas agudas, reactivación de la infección por el virus de la hepatitis B, lesión hepática inducida por fármacos (DILI), hemorragia gastrointestinal, sepsis, isquemia en el hígado y trombosis de la vena porta.

Se ha demostrado que un entorno mejorado de citoquinas proinflamatorias está presente en ACLF. Estos son neutrófilos cebados crónicamente que están agotados de energía e incapaces de llevar a cabo la función de fagocitosis, lo que lleva a una falla funcional en la lucha contra las infecciones.

Las citoquinas también juegan un papel clave en la patogénesis de la respuesta inflamatoria. Niveles séricos elevados de TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleucina (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 e interferón-γ han sido descritos. Los niveles elevados de estas citocinas proinflamatorias pueden deberse a células hepáticas necróticas, reducción de la eliminación por parte del hígado o, lo que es más importante, a la activación de los receptores tipo toll (TLR). Estos receptores activan las células de Kupffer (KC), que juegan un papel clave en la patogénesis de la lesión hepática al activar cascadas de señalización, transcripción de citocinas proinflamatorias y agentes superóxido. El estrés oxidativo resultante libera enzimas proteolíticas y sustancias vasoactivas como endotelina-1 (ET-1), tromboxano A2, óxido nítrico (NO) y prostaglandinas que conducen a una disfunción microcirculatoria. Toda la cascada finalmente da como resultado la muerte de los hepatocitos y la disfunción hepática.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) liberadas por las células de Kupffer activan las células estrelladas hepáticas (HSC), lo que conduce a una mayor síntesis de matriz extracelular (ECM). El estrés oxidativo (OS) conduce a un empeoramiento de la inflamación, necrosis focal y zonal en el hígado y, por lo tanto, distorsión arquitectónica. Varios estudios relacionados con las enfermedades hepáticas indican una sobreproducción de ROS y/o una reducción del glutatión hepático (GSH), que es el antioxidante celular más abundante, que exhibe funciones numerosas y versátiles y, por lo tanto, protege a las células contra la toxicidad independientemente de la etiología de la enfermedad. La N-acetilcisteína (NAC) tiene un estado redox de tiol óptimo, lo que ayuda a la capacidad protectora de la célula para contrarrestar el equilibrio del sistema operativo y la inflamación. La NAC se ha utilizado en una variedad de condiciones clínicas, como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades pulmonares, fibrosis quística, shock séptico e insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por acetoaminofeno y no acetoaminofeno. Además, también se ha descubierto que mejora el flujo sanguíneo hepático y la función hepática en el shock séptico y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

Metodología:

Diseño del ensayo El estudio es un ensayo piloto aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Configuración del estudio El ensayo se llevará a cabo en unidades de hospitalización del Hospital Universitario Aga Khan (AKUH) y el Instituto Nacional de Enfermedades Hepáticas (NILGID), Hospital Universitario Dow, donde se admiten pacientes ACLF. Se hará un seguimiento de los pacientes para determinar su supervivencia seis semanas después del alta.

Población de estudio:

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con ACLF que tengan puntajes CLIF-C ACLF (insuficiencia hepática aguda sobre crónica) de 35 a 65 se inscribirán en este estudio.
• Establecimiento de ACLF grado 1-3 según criterios EASL- CLIFF
• Dispuesto a dar su consentimiento informado para participar en el estudio (por sujeto de estudio o pariente más cercano)

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de hipersensibilidad a la NAC
• Carcinoma hepatocelular
• El embarazo
• Enfermedad cardiovascular, neurológica o pulmonar avanzada

Selección y reclutamiento de sujetos:

Los pacientes admitidos con ACLF en los dos sitios se inscribirán en este estudio. Los criterios clínicos y de laboratorio establecerán el diagnóstico de ACLF.

Aleatorización y asignación:

Dos tratamientos de A, B y tamaño de bloque de 2 x 2= 4 La asignación oculta está asegurada mediante el uso de un sistema central basado en la web. Se implementaría un diseño de doble simulación para el cegamiento del sujeto y del personal del estudio. Los evaluadores cegados recopilarán datos de resultados.

Cegador:

El estudio será doble ciego para evitar cualquier sesgo. Tanto el participante como los investigadores estarán cegados a la asignación de la intervención. La asignación se guardará en sobres ocultos.

Grupo I:

N-acetilcisteína intravenosa en forma IV estándar. La infusión de NAC se administrará de la siguiente manera:

Régimen de 72 horas: consta de 3 dosis; dosis total administrada: 300 mg/kg Dosis de carga: 150 mg/kg (máximo 15 g) infundidos durante 60 minutos Segunda dosis: 50 mg/kg (máximo 5 g) infundidos durante 4 horas Tercera dosis: 100 mg/kg (máximo: 10 g ) infundidos durante 67 horas Los pacientes serán monitoreados durante 96 horas después del tratamiento.

Grupo II:

El paciente en este brazo será tratado con el estándar de atención y recibirá un placebo idéntico en forma IV durante 72 horas adicionales.

Composición: Solución salina normal con idéntico color y envase

Métodos y evaluaciones

Evaluaciones de laboratorio requeridas:

• Hemograma completo
• Relación de tiempo de protrombina, APTT, INR
• Nitrógeno ureico en sangre
• Niveles de creatinina sérica
• Perfil de función hepática, incluido el grupo de proteínas totales
• Saturación de oxígeno
• Ultrasonido abdominal
• Albúmina
• procalcitonina
• PCR
• amoníaco arterial
• interleucina-10
• TNF-alfa
• ABG
• lactato
• Glucosa aleatoria en sangre
• albúmina oxidada

Supervisión de Cumplimiento de Materias:

El PI y el equipo realizarán verificaciones aleatorias para garantizar el cumplimiento del protocolo.

Duración del estudio:

La duración total de los estudios es de 15 meses. Cada participante será seguido hasta 6 semanas (+/- 7 días). El estudio se cerrará cuando se haya completado el número requerido de participantes y el tiempo de seguimiento o cuando los participantes hayan documentado eventos.

Criterios de discontinuación:

• Trasplante de hígado
• Muerte
• reacción adversa severa

Se realizará un análisis intermedio sobre el criterio principal de valoración cuando el 25 % de los pacientes hayan sido aleatorizados y hayan completado las 6 semanas de seguimiento.

Cualquier SAE que se desarrolle dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la infusión de NAC se considerará emergente del tratamiento.

Informes de seguridad:

Los investigadores y el equipo del estudio controlarán y notificarán el evento o la reacción adversa durante el ensayo del estudio a través del formulario ADR de farmacia en línea.

eventos adversos graves (AAG):

Respectivamente, cualquier evento adverso o reacción adversa que:

• resulta en la muerte
• es potencialmente mortal*
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente**
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa
• consiste en una anomalía congénita o defecto de nacimiento
• otro(s) evento(s) médico(s) importante(s)***

Referencias:

1. Moreau R, Arroyo Vicente. Insuficiencia hepática aguda sobre crónica: una nueva entidad clínica. Gastroenterología Clínica y Hepatología 2015;13: 836-841
2. Sarín S et al. Insuficiencia hepática crónica aguda: recomendaciones de consenso de la Asociación de Asia Pacífico para el estudio del hígado (APASL). Hepatol Int. 2014;8:453-471
3. Moreau R et al. La insuficiencia hepática crónica aguda es un síndrome distinto que se desarrolla en pacientes con descompensación aguda de la cirrosis. Gastroenterología 2013;144: 1426-1437
4. Arroyo V, Moreau R, Lalan R. et al. Insuficiencia hepática aguda sobre crónica: un nuevo síndrome que reclasificará a la cirrosis. J Hepatología 2015;62: S131-S143
5. Sarin S, Choudhary A, Insuficiencia hepática aguda sobre crónica: terminología, mecanismos y manejo: Nature reviews: Gastroenterología y Hepatología 2016
6. Asrani SK, O'Leary JG, Insuficiencia hepática aguda sobre crónica. Clin Liver Dis 2014;18: 561-574
7. Jalan R, Gines P, Olson JC et al. Insuficiencia hepática aguda sobre crónica. J Hepatol 2012;57:1336-1348
8. Gustot T. Insuficiencia orgánica múltiple en la sepsis: pronóstico y papel de la respuesta inflamatoria sistémica. Opinión actual Crit care.2011;17:153-159
9. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP et al. Efecto fisiopatológico de la diálisis con albúmina en la insuficiencia hepática aguda sobre crónica: un estudio controlado aleatorio. Trasplante de hígado 2004;10: 1109-1119
10. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL, Papel de las células de Kupffer en la defensa del huésped y la enfermedad hepática. Hígado Int 2006; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD et al. Las células de Kupffer se activan en la hipertensión portal cirrótica y no se normalizan mediante TIPS. Intestino 2011;60: 1389-139315 meses
11. La eficacia y seguridad de N-acetil-L-cisteína (NAC) como terapia adyuvante en insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF)
12. Un ensayo piloto aleatorizado doble ciego controlado con placebo

14. Rockey DC, Fouasier L, Chung JJ, et al. Localización celular de endotelina-1 y aumento de la producción de daño hepático en ratas con potencial para efectos autocrinos y paracrinos en células estrelladas. Hepatología 1998;27: 472-480 15. Diesen DL, Kuo PC, Óxido Nítrico y regulación redox en el hígado Parte 11. Biología redox en hepatocitos patológicos e implicaciones para la intervención. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Chatterjee R, Mitra A, Una descripción general de terapias efectivas y avances recientes en biomarcadores para la enfermedad hepática crónica y el cáncer asociado. En t. inmunofarmacol 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C,Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoushi H. Esteatohepatitis no alcohólica, estrés oxidativo y EHNA. Nihon Naika Gakkai Zasshi 2006, 95, 51-56 19. Kersksick C, Willoughby D, El papel antioxidante de los suplementos de glutatión y N-acetilcisteína y el estrés oxidativo inducido por el ejercicio. J Int Soc Nutrición Deportiva 2005;9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et al. Terapia antioxidante para el tratamiento de la enfermedad intestinal pigflamatoria inBa-Ma: ¿Funciona? Redox Biol 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Efectos protectores de la N-acetilcisteína en el hígado de minicerdos con muerte cerebral. Transplant Proc 2010: 42: 195-199