Intravenöse Anwendung von NAC bei ACLF-Patienten

Einführung:

Akut bei chronischem Leberversagen (ACLF) ist eine relativ neue Entität, die durch Komplikationen der Zirrhose und eine hohe Rate an Organversagen gekennzeichnet ist. Die kurzfristige Sterblichkeit nach 28 Tagen ist hoch (> 15 %). ACLF ist in seiner Ätiologie multifaktoriell und es gibt keinen Konsens über die Definitionen zwischen verschiedenen Teilen der Welt. Der Konsens der Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) definiert ACLF als „akute Leberinsuffizienz, die sich als Gelbsucht (Serumbilirubin ≥ 5 mg/dl und Koagulopathie (INR ≥ 1,5 oder Prothrombinaktivität < 40 %) manifestiert und innerhalb von 4 Wochen durch klinischen Aszites kompliziert wird und/oder Enzephalopathie bei einem Patienten mit zuvor diagnostizierter oder nicht diagnostizierter chronischer Lebererkrankung oder Zirrhose und ist mit einer hohen 28-Tage-Sterblichkeit verbunden. Eine andere Definition von ACLF definiert es als „eine akute Verschlechterung einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung, die normalerweise mit einem auslösenden Ereignis zusammenhängt und mit einer erhöhten Sterblichkeit nach 3 Monaten aufgrund eines Multisystem-Organversagens verbunden ist“. Diese Definition schließt auch eine hohe Sterblichkeit nach 28 Tagen und Organversagen ein.

Zu den Ereignissen, von denen bekannt ist, dass sie ACLF auslösen, gehören akute alkoholische Hepatitis, akute hepatotrophe Virusinfektionen, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion, arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI), gastrointestinale Blutungen, Sepsis, Ischämie der Leber und Pfortaderthrombose.

Es wurde gezeigt, dass bei ACLF eine verbesserte entzündungsfördernde Zytokinumgebung vorhanden ist. Dies sind chronisch geprimte Neutrophile, die an Energie erschöpft sind und die Phagozytosefunktion nicht ausführen können, was zu einem Funktionsausfall bei der Bekämpfung von Infektionen führt.

Zytokine spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der Entzündungsreaktion. Erhöhte Serumspiegel von TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, Interleukin (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 und Interferon-γ sind beschrieben worden. Erhöhte Spiegel dieser entzündungsfördernden Zytokine können auf nekrotische Leberzellen, eine verringerte Clearance durch die Leber oder vor allem auf die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) zurückzuführen sein. Diese Rezeptoren aktivieren Kupffer-Zellen (KCs), die eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von Leberschäden spielen, indem sie Signalkaskaden, die Transkription entzündungsfördernder Zytokine und Superoxid-Wirkstoffe aktivieren. Der daraus resultierende oxidative Stress setzt proteolytische Enzyme und vasoaktive Substanzen wie Endothelin-1 (ET-1), Thromboxan A2, Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandine frei, die zu Störungen der Mikrozirkulation führen. Die gesamte Kaskade führt schließlich zum Tod der Hepatozyten und einer Leberfunktionsstörung.

Die von Kupffer-Zellen freigesetzten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) aktivieren hepatische Sternzellen (HSCs), was zu einer erhöhten Synthese von extrazellulärer Matrix (ECM) führt. Oxidativer Stress (OS) führt zu einer Verschlechterung der Entzündung, fokalen und zonalen Nekrosen in der Leber und damit zu architektonischen Verzerrungen. Mehrere Studien zu Lebererkrankungen weisen auf eine Überproduktion von ROS und/oder eine Verringerung von hepatischem Gutathion (GSH) hin, dem am häufigsten vorkommenden zellulären Antioxidans, das zahlreiche und vielseitige Funktionen aufweist und daher die Zellen unabhängig von der Ätiologie der Krankheit vor Toxizität schützt. N-Acetylcystein (NAC) hat einen optimalen Thiol-Redox-Zustand, der die Schutzfähigkeit der Zelle unterstützt, um OS und Entzündungen auszugleichen. NAC wurde bei einer Vielzahl von klinischen Zuständen eingesetzt, wie z. B. bei entzündlichen Darmerkrankungen, Lungenerkrankungen, zystischer Fibrose, septischem Schock und Acetoaminophen- und Nicht-Acetoaminophen-induziertem akutem Leberversagen (ALF). Darüber hinaus wurde auch festgestellt, dass es die Durchblutung der Leber und die Leberfunktion bei septischem Schock und nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung verbessert.

Methodik:

Studiendesign Die Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Pilotstudie. Studienumgebung Die Studie wird in stationären Einheiten des Aga Khan University Hospital (AKUH) und des National Institute of Liver Diseases (NILGID) des Dow University Hospital durchgeführt, wo ACLF-Patienten aufgenommen werden. Die Patienten werden sechs Wochen nach der Entlassung hinsichtlich des Überlebens nachuntersucht.

Studienpopulation:

Einschlusskriterien:

• Patienten mit ACLF mit CLIF-C ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure)-Scores von 35 bis 65 werden in diese Studie aufgenommen.
• Etablierung der ACLF Grade 1-3 nach EASL-CLIFF-Kriterien
• Bereitschaft zur Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie (nach Studienteilnehmer oder Angehörigen)

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der Überempfindlichkeit gegen NAC
• Hepatozelluläres Karzinom
• Schwangerschaft
• Fortgeschrittene kardiovaskuläre, neurologische oder Lungenerkrankung

Themenscreening und Rekrutierung:

Die Patienten, die mit ACLF an den beiden Standorten aufgenommen wurden, werden in diese Studie aufgenommen. Klinische und Laborkriterien werden die Diagnose von ACLF stellen.

Randomisierung und Zuordnung:

Zwei Behandlungen von A, B und Blockgröße von 2 x 2 = 4 Die verdeckte Zuordnung wird durch die Verwendung eines zentralen webbasierten Systems sichergestellt. Für die Verblindung von Probanden und Studienpersonal würde ein Doppel-Dummy-Design implementiert. Verblindete Assessoren sammeln Ergebnisdaten.

Blendung:

Die Studie wird doppelblind durchgeführt, um Verzerrungen zu vermeiden. Sowohl Teilnehmer als auch Untersucher werden gegenüber der Interventionsaufgabe verblindet. Der Auftrag wird in verdeckten Umschlägen aufbewahrt.

Gruppe I:

Intravenöses N-Acetylcystein in Standard-IV-Form. Die Infusion von NAC ist wie folgt zu verabreichen:

72-Stunden-Therapie: besteht aus 3 Dosen; abgegebene Gesamtdosis: 300 mg/kg Aufsättigungsdosis: 150 mg/kg (maximal 15 g) über 60 Minuten infundiert Zweite Dosis: 50 mg/kg (maximal 5 g) über 4 Stunden infundiert Dritte Dosis: 100 mg/kg (maximal: 10 g) ) über 67 Stunden infundiert Die Patienten werden 96 Stunden nach der Behandlung überwacht.

Gruppe II:

Der Patient in diesem Arm wird mit der Standardbehandlung behandelt und erhält zusätzlich 72 Stunden lang ein identisches Placebo in IV-Form.

Zusammensetzung: Normale Kochsalzlösung mit identischer Farbe und Verpackung

Methoden und Bewertungen

Erforderliche Laboruntersuchungen:

• Komplettes Blutbild
• Prothrombinzeitverhältnis, APTT, INR
• Blutharnstoffstickstoff
• Serum-Kreatininspiegel
• Leberfunktionsprofil einschließlich Gesamtproteingruppe
• Sauerstoffsättigung
• Bauch-Ultraschall
• Albumin
• Procalcitonin
• CRP
• Arterielles Ammoniak
• Interleukin-10
• TNF-alpha
• ABGs
• Laktat
• Blut zufällige Glukose
• Oxidiertes Albumin

Thema Compliance-Überwachung:

Der PI und das Team führen stichprobenartige Überprüfungen durch, um die Einhaltung des Protokolls sicherzustellen.

Studiendauer:

Die Gesamtstudienzeit beträgt 15 Monate. Jeder Teilnehmer wird bis zu 6 Wochen (+/- 7 Tage) nachbeobachtet. Die Studie wird geschlossen, wenn die erforderliche Anzahl von Teilnehmern und die Nachbeobachtungszeit abgeschlossen sind oder die Teilnehmer Ereignisse dokumentiert haben.

Abbruchkriterien:

• Leber-Transplantation
• Tod
• schwere Nebenwirkung

Eine Zwischenanalyse wird am primären Endpunkt durchgeführt, wenn 25 % der Patienten randomisiert wurden und die 6-wöchige Nachbeobachtung abgeschlossen haben

Alle SAE, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der NAC-Infusion entwickeln, werden als behandlungsbedingt betrachtet.

Sicherheitsberichterstattung:

Die Prüfärzte und das Studienteam werden das unerwünschte Ereignis/die unerwünschte Reaktion während des Studienversuchs über das Online-Apotheken-ADR-Formular überwachen und melden

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE):

Jegliche Nebenwirkung oder Nebenwirkung, die:

• führt zum Tod
• ist lebensgefährlich*
• Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erforderlich**
• führt zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit
• besteht aus einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler
• andere wichtige medizinische Ereignisse***

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