Uso endovenoso di NAC nei pazienti con ACLF

Introduzione:

L'insufficienza epatica acuta su cronico (ACLF) è un'entità relativamente nuova, caratterizzata da complicanze della cirrosi e da un alto tasso di insufficienza d'organo. La mortalità a breve termine a 28 giorni è elevata (>15%). ACLF è multifattoriale nella sua eziologia e non c'è consenso sulle definizioni tra le diverse parti del mondo. L'Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) definisce l'ACLF come "insulto epatico acuto che si manifesta con ittero (bilirubina sierica ≥ 5 mg/dl e coagulopatia (INR≥1,5 o attività protrombinica <40% complicata entro 4 settimane da ascite clinica) e/o encefalopatia in un paziente con malattia epatica cronica o cirrosi precedentemente diagnosticata o non diagnosticata, ed è associata a un'elevata mortalità a 28 giorni. Un'altra definizione di ACLF lo definisce come "un deterioramento acuto di una malattia epatica cronica preesistente, solitamente correlata a un evento precipitante e associato a un aumento della mortalità a 3 mesi a causa di insufficienza multisistemica d'organo". Questa definizione include anche un'elevata mortalità a 28 giorni e insufficienza d'organo.

Gli eventi noti per precipitare ACLF includono epatite alcolica acuta, infezioni virali epatotrofiche acute, riattivazione dell'infezione da virus dell'epatite B, danno epatico indotto da farmaci (DILI), sanguinamento gastrointestinale, sepsi, ischemia al fegato e trombosi della vena porta.

È stato dimostrato che nell'ACLF è presente un ambiente potenziato di citochine pro-infiammatorie. Si tratta di neutrofili cronicamente innescati che sono impoveriti di energia e incapaci di svolgere la funzione di fagocitosi, portando a un fallimento funzionale nella lotta alle infezioni.

Le citochine svolgono anche un ruolo chiave nella patogenesi della risposta infiammatoria. Elevati livelli sierici di TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleuchina (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 e interferone-γ sono stati descritti. Livelli elevati di queste citochine pro-infiammatorie possono essere dovuti a cellule epatiche necrotiche, ridotta clearance da parte del fegato o, cosa più importante, dall'attivazione di recettori toll-like (TLR). Questi recettori attivano le cellule di Kupffer (KC), che svolgono un ruolo chiave nella patogenesi del danno epatico attivando cascate di segnalazione, trascrizione di citochine pro-infiammatorie e agenti superossido. Lo stress ossidativo risultante rilascia enzimi proteolitici e sostanze vasoattive come l'endotelina-1 (ET-1), il trombossano A2, l'ossido nitrico (NO) e le prostaglandine che portano a disfunzioni del microcircolo. L'intera cascata alla fine provoca la morte degli epatociti e la disfunzione epatica.

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) rilasciate dalle cellule di kupffer attivano le cellule stellate epatiche (HSC) portando ad una maggiore sintesi della matrice extracellulare (ECM). Lo stress ossidativo (OS) porta al peggioramento dell'infiammazione, alla necrosi focale e zonale nel fegato e quindi alla distorsione architettonica. Diversi studi relativi alle malattie del fegato indicano una sovraproduzione di ROS e/o una riduzione del Gutatione epatico (GSH) che è l'antiossidante cellulare più abbondante, che esibisce numerose e versatili funzioni e quindi protegge le cellule dalla tossicità indipendentemente dall'eziologia della malattia. L'N-acetile cisteina (NAC) ha uno stato redox tiolico ottimale, che aiuta la capacità protettiva della cellula di controbilanciare l'OS e l'infiammazione. NAC è stato utilizzato in una varietà di condizioni cliniche, come malattie infiammatorie intestinali, malattie polmonari, fibrosi cistica, shock settico e insufficienza epatica acuta (ALF) indotta da aceto-aminofene e non-aceto-aminofene. Inoltre, è stato anche scoperto che migliora il flusso sanguigno epatico e la funzionalità epatica nello shock settico e nella steatosi epatica non alcolica.

Metodologia:

Disegno dello studio Lo studio è uno studio pilota randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Impostazioni dello studio La sperimentazione sarà condotta nelle unità di ricovero dell'Aga Khan University Hospital (AKUH) e del National Institute of Liver Diseases (NILGID), Dow University Hospital, dove sono ricoverati i pazienti con ACLF. I pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza sei settimane dopo la dimissione.

Popolazione studiata:

Criterio di inclusione:

• Pazienti con ACLF con punteggi CLIF-C ACLF (insufficienza epatica acuta su cronica) da 35 a 65 saranno arruolati in questo studio.
• Istituzione del grado ACLF 1-3 secondo i criteri EASL-CLIFF
• Disponibilità a fornire il consenso informato per partecipare allo studio (per soggetto dello studio o parente prossimo)

Criteri di esclusione:

• Storia di ipersensibilità al NAC
• Carcinoma epatocellulare
• Gravidanza
• Malattia cardiovascolare, neurologica o polmonare avanzata

Screening e reclutamento del soggetto:

I pazienti ricoverati con ACLF nei due siti saranno arruolati in questo studio. I criteri clinici e di laboratorio stabiliranno la diagnosi di ACLF.

Randomizzazione e allocazione:

Due trattamenti di A, B e Block size di 2 x 2= 4 L'allocazione nascosta è assicurata dall'utilizzo di un sistema web centrale. Verrebbe implementato un design a doppio manichino per l'accecamento del soggetto e del personale dello studio. I valutatori in cieco raccoglieranno i dati sui risultati.

Accecante:

Lo studio sarà in doppio cieco per evitare pregiudizi. Il partecipante e gli investigatori saranno accecati dall'assegnazione dell'intervento. L'incarico sarà conservato in buste nascoste.

Gruppo I:

N-acetilcisteina endovenosa in forma IV standard. L'infusione di NAC deve essere somministrata come segue:

Regime di 72 ore: consiste in 3 dosi; dose totale erogata: 300 mg/kg Dose di carico: 150 mg/kg (massimo 15 g) infusi in 60 minuti Seconda dose: 50 mg/kg (massimo 5 g) infusi in 4 ore Terza dose: 100 mg/kg (massimo: 10 g ) infuso nell'arco di 67 ore I pazienti saranno monitorati per 96 ore dopo il trattamento.

Gruppo II:

Il paziente in questo braccio sarà trattato con lo standard di cura e riceverà lo stesso placebo in forma IV per 72 ore aggiuntive.

Composizione: soluzione salina normale con colore e confezione identici

Metodi e valutazioni

Valutazioni di laboratorio richieste:

• Emocromo completo
• Rapporto del tempo di protrombina, APTT, INR
• Azoto ureico nel sangue
• Livelli sierici di creatinina
• Profilo della funzionalità epatica compreso il gruppo proteico totale
• Saturazione di ossigeno
• Ecografia addominale
• Albumina
• Procalcitonina
• PCR
• Ammoniaca arteriosa
• Interleuchina-10
• TNF-alfa
• ABG
• Lattato
• Glicemia casuale
• Albumina ossidata

Monitoraggio della conformità del soggetto:

Verranno effettuati controlli casuali dal PI e dal team per garantire la conformità al protocollo.

Durata dello studio:

La durata totale dello studio è di 15 mesi. Ogni partecipante sarà seguito fino a 6 settimane (+/- 7 giorni). Lo studio sarà chiuso quando il numero richiesto di partecipanti e il tempo di follow-up sarà stato completato o i partecipanti avranno eventi documentati.

Criteri di interruzione:

• Trapianto di fegato
• Morte
• grave reazione avversa

Verrà eseguita un'analisi ad interim sull'endpoint primario quando il 25% dei pazienti sarà stato randomizzato e avrà completato il follow-up di 6 settimane

Qualsiasi SAE che si sviluppa entro 24 ore dal completamento dell'infusione di NAC sarà considerato come emergente dal trattamento.

Segnalazione sulla sicurezza:

Gli investigatori e il team dello studio monitoreranno e segnaleranno l'evento/reazione avversa durante lo studio attraverso il modulo ADR della farmacia online

eventi avversi gravi (SAE):

Rispettivamente, qualsiasi evento avverso o reazione avversa che:

• provoca la morte
• è in pericolo di vita*
• richiede il ricovero o il prolungamento del ricovero esistente**
• comporta invalidità o incapacità persistenti o significative
• consiste in un'anomalia congenita o in un difetto congenito
• altri eventi medici importanti***

Riferimenti:

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