Внутривенное использование NAC у пациентов с ACLF

Введение:

Острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) — относительно новое состояние, характеризующееся осложнениями цирроза печени и высокой частотой отказов органов. Краткосрочная смертность через 28 дней высока (>15%). ACLF является многофакторным по своей этиологии, и нет единого мнения об определениях между различными частями мира. Консенсус Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (APASL) определяет ACLF как «острый печеночный инсульт, проявляющийся желтухой (сывороточный билирубин ≥ 5 мг/дл и коагулопатия (МНО ≥1,5 или активность протромбина <40%), осложненный клиническим асцитом в течение 4 недель). и/или энцефалопатии у пациента с ранее диагностированным или не диагностированным хроническим заболеванием печени или циррозом и связано с высокой 28-дневной смертностью. Другое определение ACLF определяет его как «острое ухудшение ранее существовавшего хронического заболевания печени, обычно связанное с провоцирующим событием и связанное с повышенной смертностью через 3 месяца из-за полисистемной недостаточности органов». Это определение также включает высокую смертность на 28-й день и недостаточность органов.

События, которые, как известно, провоцируют ACLF, включают острый алкогольный гепатит, острые гепатотрофические вирусные инфекции, реактивацию вирусной инфекции гепатита В, лекарственное поражение печени (ЛПП), желудочно-кишечные кровотечения, сепсис, ишемию печени и тромбоз воротной вены.

Было показано, что при ACLF присутствует усиленная среда провоспалительных цитокинов. Это хронически праймированные нейтрофилы, энергетически истощенные и неспособные выполнять функцию фагоцитоза, что приводит к функциональной недостаточности в борьбе с инфекциями.

Цитокины также играют ключевую роль в патогенезе воспалительной реакции. Повышенные сывороточные уровни TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, интерлейкина (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, IL-10 и интерферона-γ были описаны. Повышенные уровни этих провоспалительных цитокинов могут быть связаны с некротическими клетками печени, сниженным клиренсом печени или, что наиболее важно, с активацией толл-подобных рецепторов (TLR). Эти рецепторы активируют клетки Купфера (КК), которые играют ключевую роль в патогенезе повреждения печени, активируя сигнальные каскады, транскрипцию провоспалительных цитокинов и супероксидных агентов. В результате окислительного стресса высвобождаются протеолитические ферменты и вазоактивные вещества, такие как эндотелин-1 (ЕТ-1), тромбоксан А2, оксид азота (NO) и простагландины, что приводит к дисфункции микроциркуляции. Весь каскад в конечном итоге приводит к гибели гепатоцитов и дисфункции печени.

Активные формы кислорода (АФК), высвобождаемые клетками Купфера, активируют звездчатые клетки печени (ЗКП), что приводит к увеличению синтеза внеклеточного матрикса (ВКМ). Окислительный стресс (ОС) приводит к усилению воспаления, фокальному и зональному некрозу в печени и, таким образом, к искажению архитектуры. Несколько исследований, касающихся заболеваний печени, указывают на избыточное производство АФК и/или снижение печеночного гутатиона (GSH), который является наиболее распространенным клеточным антиоксидантом, который обладает многочисленными и универсальными функциями и, следовательно, защищает клетки от токсичности независимо от этиологии заболевания. N-ацетилцистеин (NAC) имеет оптимальное окислительно-восстановительное состояние тиола, что помогает защитной способности клетки противодействовать ОС и воспалению. NAC использовался при различных клинических состояниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, легочные заболевания, кистозный фиброз, септический шок и острая печеночная недостаточность (ALF), индуцированная ацетоаминофеном и неацетоаминофеном. Кроме того, было также обнаружено, что он улучшает кровоток и функцию печени при септическом шоке и неалкогольной жировой болезни печени.

Методология:

Дизайн исследования Исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование. Условия исследования Исследование будет проводиться в стационарных отделениях Больницы Университета Ага Хана (AKUH) и Национального института болезней печени (NILGID), университетской больницы Доу, куда поступают пациенты ACLF. Пациентов будут наблюдать за выживаемостью через шесть недель после выписки.

Исследуемая популяция:

Критерии включения:

• В это исследование будут включены пациенты с ACLF, имеющими CLIF-C ACLF (острая хроническая печеночная недостаточность) от 35 до 65 баллов.
• Установление ACLF класса 1-3 в соответствии с критериями EASL-CLIFF
• Готовность дать информированное согласие на участие в исследовании (по субъектам исследования или ближайшим родственникам)

Критерий исключения:

• История гиперчувствительности к NAC
• Гепатоцеллюлярная карцинома
• Беременность
• Запущенное сердечно-сосудистое, неврологическое или легочное заболевание

Предметный отбор и набор:

В это исследование будут включены пациенты, госпитализированные с ACLF в двух центрах. Клинические и лабораторные критерии позволяют установить диагноз ACLF.

Рандомизация и распределение:

Две обработки A, B и размер блока 2 x 2 = 4. Скрытое распределение обеспечивается с помощью центральной веб-системы. Для ослепления испытуемого и исследовательского персонала будет реализована конструкция с двойным манекеном. Слепые оценщики будут собирать данные о результатах.

Ослепление:

Исследование будет двойным слепым, чтобы избежать каких-либо предубеждений. Участник, а также исследователи не будут осведомлены о назначении вмешательства. Задание будет храниться в скрытых конвертах.

Группа I:

Внутривенно N-ацетилцистеин в стандартной форме IV. Инфузию NAC вводят следующим образом:

72-часовой режим: состоит из 3 доз; общая доставляемая доза: 300 мг/кг Нагрузочная доза: 150 мг/кг (максимум 15 г) вводится в течение 60 минут Вторая доза: 50 мг/кг (максимум 5 г) вводится в течение 4 часов Третья доза: 100 мг/кг (максимум: 10 г) ) вводится в течение 67 часов. Пациенты будут находиться под наблюдением в течение 96 часов после лечения.

Группа II:

Пациент в этой группе будет получать стандартную медицинскую помощь и будет дополнительно получать идентичное плацебо в форме для внутривенного введения в течение 72 часов.

Состав: физиологический раствор идентичного цвета и упаковки.

Методы и оценки

Требуемые лабораторные оценки:

• Полный анализ крови
• Протромбиновое время, АЧТВ, МНО
• Азот мочевины крови
• Уровень креатинина в сыворотке
• Профиль функции печени, включая группу общего белка
• Насыщение кислородом
• УЗИ брюшной полости
• Альбумин
• прокальцитонин
• СРБ
• Артериальный аммиак
• Интерлейкин-10
• ФНО-альфа
• ABG
• лактат
• Случайная глюкоза крови
• Окисленный альбумин

Мониторинг соблюдения требований:

PI и команда будут проводить выборочные проверки для обеспечения соблюдения протокола.

Продолжительность исследования:

Общая продолжительность обучения составляет 15 месяцев. Каждый участник будет находиться под наблюдением до 6 недель (+/- 7 дней). Исследование будет закрыто, когда необходимое количество участников и время последующего наблюдения будет завершено или участники задокументируют события.

Критерии прекращения:

• Пересадка печени
• Смерть
• сильная побочная реакция

Промежуточный анализ будет проводиться по первичной конечной точке, когда 25% пациентов будут рандомизированы и завершат 6-недельное наблюдение.

Любое СНЯ, развившееся в течение 24 часов после завершения инфузии NAC, будет рассматриваться как неотложное лечение.

Отчетность по безопасности:

Исследователи и исследовательская группа будут отслеживать и сообщать о нежелательных явлениях / реакциях во время исследования через форму ADR онлайн-аптеки.

серьезные нежелательные явления (СНЯ):

Соответственно, любое нежелательное явление или нежелательная реакция, которые:

• приводит к смерти
• опасно для жизни*
• требует госпитализации или продления существующей госпитализации**
• приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности
• состоит из врожденной аномалии или врожденного дефекта
• другое важное медицинское событие(я)***

Ссылки:

1. Моро Р., Арройо Винсенте. Острая хроническая печеночная недостаточность: новый клинический объект. Клиническая гастроэнтерология и гепатология 2015;13: 836-841
2. Зарин С. и др. Острая-хроническая печеночная недостаточность: консенсусные рекомендации Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (APASL). Гепатол Интерн. 2014;8:453-471
3. Моро Р. и соавт. Острая хроническая печеночная недостаточность представляет собой своеобразный синдром, развивающийся у больных с острой декомпенсацией цирроза печени. Гастроэнтерология 2013;144: 1426-1437
4. Арройо В., Моро Р., Лалан Р. и др. Острая хроническая печеночная недостаточность: новый синдром, который переклассифицирует цирроз печени. J Гепатология 2015; 62: S131-S143
5. Зарин С., Чоудхари А. Острая хроническая печеночная недостаточность: терминология, механизмы и лечение: Обзоры природы: гастроэнтерология и гепатология, 2016 г.
6. Асрани С.К., О'Лири Дж.Г., Острая хроническая печеночная недостаточность. Клин Ливер Дис 2014; 18: 561-574
7. Джалан Р., Гинес П., Олсон Дж. К. и др. Острая хроническая печеночная недостаточность. Дж. Гепатол 2012; 57:1336-1348.
8. Gustot T. Полиорганная недостаточность при сепсисе: прогноз и роль системной воспалительной реакции. Текущее мнение Crit Care.2011;17:153-159
9. Сен С., Дэвис Н.А., Мукерджи Р.П. и соавт. Патофизиологический эффект альбуминового диализа при острой хронической печеночной недостаточности: рандомизированное контролируемое исследование. Трансплантация печени 2004; 10: 1109-1119
10. Билзер М., Роггель Ф., Гербес А.Л., Роль клеток Купфера в защите хозяина и заболеваниях печени. Международное исследование печени, 2006 г.; 26: 1175-1186 Holland-Fischer P, Gronbaek H, Sandhl TD et al. Клетки Купфера активируются при цирротической портальной гипертензии и не нормализуются при TIPS. Гут 2011;60: 1389-139315 мес.
11. Эффективность и безопасность N-ацетил-L-цистеина (НАЦ) в качестве адъювантной терапии при острой и хронической печеночной недостаточности (ОХПН)
12. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование

14. Роки Д.К., Фуазье Л., Чанг Дж.Дж. и др. Клеточная локализация эндотелина-1 и повышенная продукция повреждения печени у крыс могут оказывать аутокринное и паракринное воздействие на звездчатые клетки. Гепатология 1998; 27: 472-480 15. Дисен Д.Л., Куо П.К., Оксид азота и регуляция окислительно-восстановительного потенциала в печени Часть 11. Окислительно-восстановительная биология в патологических гепатоцитах и ​​последствия для вмешательства. J Surg Res 2011; 167, 96-112 16. Чаттерджи Р., Митра А., Обзор эффективных методов лечения и последних достижений в области биомаркеров хронического заболевания печени и связанного с ним рака. Междунар. Иммунофармакол 2015; 24: 335-345 17. Mussaco-Sebio R, Saporito-Magrina C, Semprine J et al, J Inorg Biochem 2014; 137: 94-100 18. Okanoue T, Mitsuyoshi H. Неалкогольный стеатогепатит, оксидативный стресс и НАСГ. Нихон Найка Гаккай Засши 2006, 95,51-56 19. Керскик С., Уиллоуби Д., Антиоксидантная роль добавок глутатиона и N-ацетилцистеина и окислительный стресс, вызванный физическими упражнениями. J Int Soc Sports Nutrition 2005; 9: 38-44 20. Moura FA, de Andrale KQ, Dos Santos JC, et al. Антиоксидантная терапия для лечения воспалительного заболевания кишечника у свиней inBa-Ma: работает ли она? Редокс Биол 2015; 6: 617-639 21. Li J, Zhang S, Wu Y, Защитное действие N-ацетилцистеина на печень мини-свиньи с мертвым мозгом. Протокол трансплантации 2010: 42: 195-199