Uso de NAC intravenoso em pacientes com ACLF

Introdução:

A Insuficiência Hepática Crônica Aguda (ACLF) é uma entidade relativamente nova, caracterizada por complicações de cirrose e alto índice de falência de órgãos. A mortalidade de curto prazo em 28 dias é alta (>15%). ACLF é multifatorial em sua etiologia e não há consenso sobre as definições entre diferentes partes do mundo. O consenso da Associação do Pacífico Asiático para o Estudo do Fígado (APASL) define ACLF como "Insulto hepático agudo manifestando-se como icterícia (bilirrubina sérica ≥ 5mg/dl e coagulopatia (INR≥1,5 ou atividade de protrombina <40% complicada em 4 semanas por ascite clínica e/ou encefalopatia em um paciente com doença hepática crônica previamente diagnosticada ou não diagnosticada ou cirrose, e está associado a uma alta mortalidade em 28 dias. Outra definição de ACLF a define como "uma deterioração aguda de doença hepática crônica pré-existente, geralmente relacionada a um evento precipitante e associada ao aumento da mortalidade em 3 meses devido à falência de múltiplos órgãos". Essa definição também inclui alta mortalidade em 28 dias e falência de órgãos.

Eventos conhecidos por precipitar ACLF incluem hepatite alcoólica aguda, infecções virais hepatotróficas agudas, reativação da infecção pelo vírus da hepatite B, lesão hepática induzida por drogas (DILI), sangramento gastrointestinal, sepse, isquemia do fígado e trombose da veia porta.

Foi demonstrado que um ambiente pró-inflamatório aumentado de citocinas está presente em ACLF. Trata-se de neutrófilos cronicamente estimulados, depletados de energia e incapazes de desempenhar a função de fagocitose, levando a uma falha funcional no combate às infecções.

As citocinas também desempenham um papel fundamental na patogênese da resposta inflamatória. Níveis séricos elevados de TNF-α, sTNF-αR1, sTNF-αR2, interleucina (IL)-2, IL-2R, IL-4, IL-6, IL-6,IL-8, IL-10 e interferon-γ foram descritos. Níveis aumentados dessas citocinas pró-inflamatórias podem ser devidos a células hepáticas necróticas, redução da depuração pelo fígado ou, mais importante, da ativação de receptores tipo toll (TLRs). Esses receptores ativam as células de Kupffer (KCs), que desempenham um papel fundamental na patogênese da lesão hepática, ativando cascatas de sinalização, transcrição de citocinas pró-inflamatórias e agentes superóxidos. O estresse oxidativo resultante libera enzimas proteolíticas e substâncias vasoativas como endotelina-1 (ET-1), tromboxano A2, óxido nítrico (NO) e prostaglandinas que levam à disfunção microcirculatória. Toda a cascata resulta em morte de hepatócitos e disfunção hepática.

As espécies reativas de oxigênio (ROS) liberadas pelas células de kupffer ativam as células estreladas hepáticas (HSCs) levando ao aumento da síntese de matriz extracelular (MEC). O estresse oxidativo (OS) leva ao agravamento da inflamação, necrose focal e zonal no fígado e, portanto, distorção da arquitetura. Vários estudos relacionados a doenças hepáticas indicam uma superprodução de ROS e/ou redução de Gutationa hepática (GSH) que é o antioxidante celular mais abundante, que exibe funções numerosas e versáteis e, portanto, protege as células contra a toxicidade, independentemente da etiologia da doença. N-Acetil cisteína (NAC) tem um estado redox de tiol ideal, o que ajuda na capacidade protetora da célula para contrabalançar o OS e a inflamação. O NAC tem sido usado em uma variedade de condições clínicas, como doença inflamatória intestinal, doenças pulmonares, fibrose cística, choque séptico e insuficiência hepática aguda (ALF) induzida por acetoaminofeno e não acetoaminofeno. Além disso, também foi encontrado para melhorar o fluxo sanguíneo hepático e a função hepática no choque séptico e na doença hepática gordurosa não alcoólica.

Metodologia:

Desenho do estudo O estudo é um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Cenários do estudo O estudo será conduzido em unidades de internação do Hospital Universitário Aga Khan (AKUH) e Instituto Nacional de Doenças do Fígado (NILGID), Dow University Hospital, onde os pacientes ACLF são admitidos. Os pacientes serão acompanhados para sobrevivência seis semanas após a alta.

População do estudo:

Critério de inclusão:

• Pacientes com ACLF com pontuações CLIF-C ACLF (Insuficiência Hepática Crônica Aguda) de 35 a 65 serão incluídos neste estudo.
• Estabelecimento do grau 1-3 da ACLF de acordo com os critérios da EASL- CLIFF
• Disposto a fornecer consentimento informado para participar do estudo (por sujeito do estudo ou parente próximo)

Critério de exclusão:

• História de hipersensibilidade ao NAC
• Carcinoma hepatocelular
• Gravidez
• Doença cardiovascular, neurológica ou pulmonar avançada

Triagem e Recrutamento de Assuntos:

Os pacientes admitidos com ACLF nos dois locais serão incluídos neste estudo. Critérios clínicos e laboratoriais estabelecerão o diagnóstico de ACLF.

Randomização e Alocação:

Dois tratamentos de A, B e tamanho do bloco de 2 x 2= 4 A alocação oculta é assegurada pelo uso de um sistema central baseado na web. Um projeto duplo simulado seria implementado para cegar o sujeito e o pessoal do estudo. Avaliadores cegos irão coletar dados de resultados.

Cegueira:

O estudo será duplo-cego para evitar qualquer viés. O participante, bem como os investigadores, não terão conhecimento da designação da intervenção. A tarefa será mantida em envelopes ocultos.

Grupo I:

N-acetilcisteína intravenosa na forma IV padrão. A infusão de NAC deve ser administrada da seguinte forma:

Regime de 72 horas: consiste em 3 doses; dose total administrada: 300 mg/kg Dose de ataque: 150 mg/kg (máximo de 15 g) infundida em 60 minutos Segunda dose: 50 mg/kg (máximo de 5 g) infundida em 4 horas Terceira dose: 100 mg/kg (máximo: 10 g ) infundido por 67 horas Os pacientes serão monitorados por 96 horas após o tratamento.

Grupo II:

O paciente neste braço será tratado com o tratamento padrão e receberá um placebo idêntico na forma IV por 72 horas adicionais.

Composição: Soro fisiológico normal com cor e embalagem idênticas

Métodos e avaliações

Exames laboratoriais necessários:

• Hemograma completo
• Taxa de tempo de protrombina, APTT, INR
• Nitrogênio ureico no sangue
• Níveis de creatinina sérica
• Perfil da função hepática, incluindo grupo de proteínas totais
• Saturação de oxigênio
• ultrassom abdominal
• Albumina
• Procalcitonina
• PCR
• amônia arterial
• Interleucina-10
• TNF-alfa
• ABGs
• Lactato
• Glicose aleatória no sangue
• albumina oxidada

Monitoramento de Conformidade do Assunto:

Verificações aleatórias serão feitas pelo PI e pela equipe para garantir a conformidade do protocolo.

Duração do estudo:

A duração total do estudo é de 15 meses. Cada participante será acompanhado até 6 semanas (+/- 7 dias). O estudo será encerrado quando o número necessário de participantes e o tempo de acompanhamento forem concluídos ou os participantes tiverem eventos documentados.

Critérios de descontinuação:

• Transplante de fígado
• Morte
• cortar reação adversa

Uma análise interina será realizada no endpoint primário quando 25% dos pacientes tiverem sido randomizados e tiverem completado as 6 semanas de acompanhamento

Qualquer SAE que se desenvolva dentro de 24 horas após a conclusão da infusão de NAC será considerado como tratamento emergente.

Relatórios de segurança:

Os investigadores e a equipe do estudo monitorarão e relatarão o evento/reação adverso durante o estudo por meio do formulário de RAM da farmácia on-line

eventos adversos graves (EAG):

Respectivamente, qualquer evento adverso ou reação adversa que:

• resulta em morte
• é fatal*
• requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente**
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa
• consiste em uma anomalia congênita ou defeito congênito
• outro(s) evento(s) médico(s) importante(s)***

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